克霉唑阴道片的制备工艺研究

郑培春林桂如



克霉唑阴道片的制备工艺研究

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【摘要】目的 对克霉唑阴道片制备工艺进行研究。方法 通过辅料的确定、处方的筛选，并对生产工艺进行指标检验，确定克霉唑阴道片制备工艺的最佳辅料及制备条件。结果与结论 制备克霉唑阴道片的工艺条件稳定可靠，符合中国药典相关要求。

【关键词】克霉唑；阴道片；制备工艺

1广东省执业药师注册中心，广东广州 510080

2广州白云山拜迪生物医药有限公司，广东广州 510000

克霉唑在抗真菌类药物中较为常见，为广谱类抗菌药物，尤其针对白色念珠菌有较好的杀菌、抗菌效果。该药物的主要作用机制是对真菌细胞膜合成有效抑制，改变药物在体内的代谢[1-2]。参照由拜耳（Bayer）药厂研制开发的克霉唑阴道片（凯妮汀,Canesten®）配方，笔者对其制备工艺进行研究。参照进口克霉唑阴道片确定本品规格为：克霉唑500 mg/片，片重为1.5 g/片。辅料种类选用也与凯妮汀相同：微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联聚维酮、乳糖、淀粉、乳酸、微粉硅胶、硬脂酸镁[3-4]。

1 制剂的处方及工艺研究

1.1 辅料的选择

1.1.1 稀释剂的选择 本品片重（1.5 g/片）较大，主药（500 mg/片）在处方中占的比例也较大，因此选用乳糖、微晶纤维素为稀释剂，微晶纤维素不仅有稀释作用，还兼崩解、粘合作用。

1.1.2 崩解剂的选择 本品片重较大，崩解剂着重选择即能使片剂成型，又能使片剂迅速溶胀崩解，提高药物溶出率的辅料。常用的崩解剂除微晶纤维素外还有干燥淀粉、交联聚维酮等。淀粉是常用的崩解剂，对不溶性或疏水性药物的片剂有较好的崩解作用，而对水溶性药物的片剂则较差，而本品主药克霉唑在水中难溶，故在本品研究中选用。交联聚维酮有很强的吸水性，这一特性加速了网状结构的膨胀和崩解，然而其吸水后并不形成胶状溶液，也不影响药物成分的继续崩解和释放。参照拜耳（Bayer）药厂研制开发的凯妮汀，直接选用淀粉、交联聚维酮为崩解剂。

1.1.3 粘合剂的选择 羟丙甲纤维素溶于水，有很好的吸湿性和吸水量，具有粘合、乳化、增粘、助悬、胶凝和成膜等多重作用，水溶液耐热，固选用羟丙甲纤维素为粘合剂。

1.1.4 pH调节剂的选择 女性阴道环境的pH为4.0～5.0，为了更好地发挥克霉唑的杀菌效力，减小克霉唑的刺激性，调节克霉唑阴道片的酸性（pH为3.0～4.0）基本与女性阴道环境pH一致，乳酸既能用作药物的防腐剂、消毒剂、助溶剂和前体药物制剂载体，又是一种良好的pH调节剂，参照拜耳（Bayer）药厂研制开发的凯妮汀，选用乳酸作为pH调节剂。

1.1.5 润滑剂的选择 润滑剂选取常规使用的微粉硅胶与硬脂酸镁。

1.2 处方设计 根据主药的理化性质，以及上述辅料的选择情况，设计6个处方（表1）。采用湿法制粒工艺，各处方片重为1.5 g，规格为克霉唑每片500 mg，通过试验筛选最佳处方组成。

表1 设计的6个处方表

制法：将原料药粉碎过200目筛，辅料过100目筛，按处方量称取原料药及微晶纤维素、交联聚维酮、淀粉、乳糖，混合均匀；称取羟丙甲纤维素配制成10%的溶液（加入乳酸调节pH 3.0～4.0），加入上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80 ℃干燥3～4 h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶、硬脂酸镁，混合混匀，半成品测含量，合格后压片，硬度控制在4～6 kg/cm2，片重约为1.5 g。

1.3 考察指标及其检验方法 ①颗粒的休止角：根据固定圆锥底法将从处方中提取的颗粒进行测定，指标和单位包括有锥底直径（2R）=5.42 cm，高度（h），休止角α=arctg（h/R）。②颗粒的堆密度：将制好的提取颗粒物放在干燥洁净的量筒内，量筒容积为100 ml，加满后称重，计算颗粒的堆密度。③崩解时限：参照2010版中华人民共和国药典的崩解时限检查检查法，介质为水，温度控制在37 ℃。④融变时限：按中华人民共和国药典2010版（二部附录XB）融变时限检查法，取本品3片，置于盛有（37±1）℃水的容器中，30 min应全部融化或崩解成碎粒并通过开孔金属圆或仅残留少量无固体硬心的软性团块。⑤重量差异：按中华人民共和国药典2010版（二部附录IA）片剂下的重量差异检查法检查。⑥硬度：用片剂硬度计测定。

1.4 处方考察结果 6个处方根据指标和检验标准的考察结果分析见表2，流程见图1。

根据以上6个处方考察结果可知，处方3较为理想，溶出较快，崩解时限短，融变时限符合要求，颗粒流动性好，可压性也好。处方4和6考查项目也较好，但所用的交联聚维酮比处方3多，交联聚维酮价格较贵，故最后确定处方3为最终处方。处方中主要辅料选择及用量为微晶纤维素200 g、羟丙甲纤维素75g、交联聚维酮100 g，压片时硬度控制在4～6 kg/cm2。

图1 克霉唑阴道片制备流程

2 制备工艺

2.1 处方确定 处方（1000片量）：克霉唑500 g，微晶纤维素200 g，羟丙甲纤维素75 g，交联聚维酮100 g，乳糖480 g，淀粉100 g，乳酸，40 ml，微粉硅胶30 g，硬脂酸镁15 g。

制法：分别将原料和辅料过200目筛和100目筛，然后根据处方的剂量称取原料药、交联聚维酮、微晶纤维素以及淀粉和乳糖，充分混匀；称取羟丙甲纤维素配制成10%的溶液（加入乳酸调节pH 3.0～4.0），加入上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4 h。将晒干后的物质过16目筛，然后根据处方剂量加入微粉硅胶和硬脂酸镁，充分混匀，测定含量，定量后压成片，硬度需在4～6 kg/cm2范围内，重量约为1.5 g。

表2 6个处方考察结果

2.2 样品试制 以每批1000片的理论产量投料，按确定处方3和上述工艺连续试制三批样品，结果见表3。

表3 三批克霉唑阴道片试制结果

3 讨论

克霉唑阴道片在药物不良反应和制备的工艺上具有一定优势，不良反应少并且制备流程简便，其生物利用度高。制剂各辅料也多为常用片剂辅料，如微晶纤维素、乳糖、淀粉、微粉硅胶、硬酯酸镁等，常用辅料可减少不可控因素[5-6]。在生产过程中，一般要求将阴道片剂局部环境的pH值进行调节的作用，故本处方中选用了乳酸为酸度调节剂；崩解剂与各辅料的应用考虑其局部环境，超级崩解剂交联聚维酮的使用导致片剂吸湿性较强，质量要求相对较高，储存条件也较一般片剂要求更高，对包装材料的阻湿效果要求更高。

参考文献

[1] 中华人民共和国国家药典委员会.中华人民共和国药典(2010版二部)[M].北京:中国医药科技出版社,2010:319-322.

[2] 缪筱章,徐兴亚.复方克霉唑凝胶的制备及质量控制[J].海峡药学,2011,23(1):17-19.

[3] 余进,黄毅岚,张丹,等.HPLC测定克霉唑阴道片的主药及有关物质[J].华西药学杂志,2007,22(4):443-445.

[4] 何丹,杨林.RP-HPLC法测定克霉唑乳膏的含量和有关物质[J].中国抗生素杂志,2011,36(4):285-287.

[5] 王枉琦,李瑞明,李世良,等.阿莫西林克拉维酸钾薄膜衣片的制备工艺研究试[J].中国药物经济学,2013,8(4):51-54.

[6] 苏春梅,杨红,姚金凤.益母草颗粒剂制备工艺研究[J].西部中医药,2015,28(4):27-29.

Study on Preparation of Clotrimazole Virgin Tablets

Zheng Peichun Lin Guiru

【Abstract】Objective To study the preparation of clotrimazole vaginal tablets.Methods By materials,disposition of indicators screening test,production technology,materials and production conditions,the best preparation of clotrimazole vaginal tablets was determined.Results and Conclusion In this study,the conditions of the production process and screening of Clotrimazole Virgin Tablets were investigated.the results of the experiment were feasible, reliable process,the preparation of the virgin tablets comply with the relevant requirements.

【Key words】Clotrimazole;Virgin tablets;Preparation precess

【中图分类号】R943;TQ460.6

【文献标志码】A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.03.002