氢分子在癌症防治中的应用进展

李佳腊,　张亚婷,　谢　飞

北京工业大学生命科学与生物工程学院, 北京 100124



氢分子在癌症防治中的应用进展

李佳腊,张亚婷,谢飞*

北京工业大学生命科学与生物工程学院, 北京 100124

摘要：氢分子作为新型抗氧化剂，对多种由氧化应激和炎症引起的疾病具有良好的治疗效果。肿瘤发病机制复杂，预防和治疗难度大，一些恶性肿瘤的发生与慢性炎症和氧化应激相关，氢分子是否能够通过发挥抗炎症和抗氧化的作用预防癌症的发生并抑制肿瘤的发展得到广泛关注。现有研究表明，氢分子对多种肿瘤具有一定的预防和治疗作用，并能在肿瘤放化疗中起到减副增效的作用，提高患者生存质量。围绕氢分子在癌症预防和治疗方面的发展现状，综述了近年来氢分子在肿瘤研究方面的进展，并对未来的发展方向进行了展望，以期为氢分子在癌症防治中的应用提供参考。

关键词：氢分子；癌症；氧化应激；抗氧化；抗炎症

2014年世界卫生组织发布的世界癌症报告显示，全球癌症发病形势严峻，发病率和死亡率持续上升，新增癌症病例有近一半出现在亚洲，中国新增癌症病例高居亚洲第一位。在肝、食道、胃和肺等4种恶性肿瘤中，中国新增病例和死亡人数均居世界首位[1]。肿瘤的高患病率和高病死率使其成为社会主要的健康负担。目前癌症并无特效治愈方法，主要是延长患者生存周期。从公共健康角度来说，癌症的预防更为关键。

氢分子最早作为可燃性气体报道见于1520年[2]，之后的几百年中，氢气作为清洁能源气体被广泛研究，直到2007年日本学者[3]发现氢气具有选择性抗氧化作用，氢分子的生物学功能逐渐得到学者广泛关注，越来越多的临床和实验研究表明氢分子能够治疗多种由于氧化损伤引起的疾病，如帕金森症[4]、糖尿病[5]、代谢综合征[6]、线粒体疾病[7]等。此外，氢分子能够治疗疾病不仅与其抗氧化作用相关，也与它的抗炎症效应[8]有关。一些恶性肿瘤的发生往往是慢性炎症逐渐积累的结果，活性氧也是肿瘤发生的重要影响因素，且肿瘤细胞中氧化水平比一般细胞要高。现有研究表明，氢分子对肾细胞癌和肝癌的发展起到很好的预防效果，对皮肤癌、淋巴癌、大肠癌、舌癌、肺癌等肿瘤生长具有一定的抑制作用，并能够在肿瘤放化疗中增强疗效、减少副作用。同时，氢分子较易获得，价格低廉，安全无毒。因此，从安全性和经济性的角度氢分子可能成为潜在的肿瘤预防和治疗的辅助手段。本文综述了氢分子在癌症预防和癌症治疗中的作用，以期为癌症的预防和治疗研究提供参考。

1氢分子在癌症预防中的作用

肿瘤的发生、发展与炎症和氧化应激存在重要联系[9]，如大肠癌与结肠炎、肝癌与慢性肝炎等，抑制炎症反应、减少氧化应激能有效减少肿瘤的发生，达到较好的癌症预防效果。目前在肾细胞癌、肝癌和大肠癌等癌症模型的研究均显示，具有抗氧化和抗炎症效应的氢分子可能成为预防癌症的潜在手段。

在有关肾细胞癌的研究中，Li等[10]研究了氢对次氮基三乙酸铁(Fe-NTA)诱导的肾脏毒性和致癌性的防治作用。结果显示饮用富氢水可以通过降低氧化应激水平(显著降低组织中MDA和过氧化亚硝酸盐含量)和减少炎症反应(抑制NF-kB、IL-6、MCP-1的表达)来缓解次Fe-NTA诱导的大鼠肾毒性，减少了肾脏损伤并抑制了肿瘤的早期发展，该结果证明氢分子可通过抗氧化和抗炎症作用达到对次Fe-NTA诱导的肾毒性和致癌性的预防。

在肝癌模型的研究中，Kawai等[11]探讨了氢气对脂肪性肝病相关肝癌发生的预防作用，研究采用氢水饲喂STAMR种系小鼠——脂肪性肝病相关肝癌发生的经典动物模型，结果显示氢水明显降低了肝脏肿瘤发生的几率，减少了最大肿瘤体积，同时伴随着氧化应激指标ROM、8-OHdG和炎症指标IL-6的显著下降，证明氢分子可能通过抗氧化和抗炎症作用减少脂肪性肝病相关肝癌的发生。

研究表明，80%的大肠癌是可以预防的[12]，结肠炎和结肠息肉是大肠癌最重要的前期疾病，采用有效的手段及时治疗或缓解结肠炎和结肠息肉能够有效预防大肠癌的发生[13]。氢分子缓解结肠炎的研究已有很多，何净虎等[14]使用口服乙酸构建的大鼠溃疡性结肠炎模型，采用腹腔注射氢生理盐水方式，证明富氢生理盐水能显著减少腹泻和大鼠结肠黏膜损伤，这一结果与盛庆丰等[15]的研究结果类似，均说明氢分子能够有效缓解模型动物的结肠炎，从而可能在一定程度上预防大肠癌的发生。

综上所述，氢分子的抗氧化和抗炎症效应，可以预防某些与慢性炎症相关的癌症的发生，并且使用简便，相对于其他预防癌症的方法具有明显的优势，同时研究结果也提示我们采用富氢水等氢气相关健康产品或许可以作为临床上癌症预防的新型方法。

2氢分子在癌症治疗中的作用

2.1氢分子能够抑制肿瘤的发展

肿瘤细胞中活性氧水平高于正常细胞，其内DNA合成以及血管生成等生命活动旺盛，并且氧自由基还可作为第二信使在细胞内信号转导过程中发挥重要作用，诱导并维持肿瘤细胞的致癌能力，因此，通过降低氧化应激反应或者适当调节细胞内信号转导可能抑制肿瘤的生长。

氢分子发挥抗肿瘤作用最早的研究见于1975年，Dole等[16]利用患有鳞状细胞癌的无毛白化小鼠作为模型，在8个大气压下对小鼠进行2周的呼吸氢气治疗，结果表明氢气作为自由基衰减的催化剂能够诱导皮肤癌的退化，从而得出呼吸高压氢气可能成为治疗癌症的新策略。但是由于呼吸高压氢气存在一定危险，难以被广泛采用，因此这项研究没有受到广泛关注。这是有关氢分子通过减少自由基抑制肿瘤发展的最早报导。

近年来，有关氢分子抗肿瘤作用的研究逐渐增多，现有研究表明，氢分子在淋巴癌、舌癌、大肠癌、肺癌等癌症的发展中能够起到一定的抑制作用。

Saitoh等[17]采用中性pH富氢电解水处理人舌癌细胞HSC-4，证明在细胞水平氢分子能够显著降低肿瘤细胞克隆形成率(72%)和克隆细胞数(66%)，而对正常细胞的增殖没有显著影响，并且通过重造HT-1080细胞的基质膜诱导HSC-4细胞退化、降低细胞浸润。Zhao等[18]采用辐射诱导小鼠胸腺淋巴瘤模型，通过辐射前腹腔注射氢生理盐水处理，证明氢生理盐水可以提高小鼠的生存率，显著延长辐射诱导产生淋巴瘤的潜伏期，降低辐射诱导淋巴瘤的发生几率。活性氧是辐射诱导癌症中的重要因素，也对肿瘤细胞增殖起到一定促进作用。在对氢分子发挥抗肿瘤作用的机制研究中发现，电解水能显著降低人舌癌细胞HSC-4中的氧化物水平，富氢生理盐水也显著降低了淋巴瘤中辐射引起的血清中活性氧水平，如MDA含量降低了约50%，SOD活力和GSH水平显著提高。由此说明，氢分子的抗肿瘤机制可能与其抗氧化相关。

氢分子对抗肿瘤不仅通过单一的选择性抗氧化，还可能通过细胞内信号调节发挥作用。现有研究发现，氢分子能够参与细胞内多种信号分子的调节，如MEK[19]、ERK[19,20]、Akt[19～21]、VEGF等[2,22]。PI3K-Akt通路和ERK-MAPK途径是与细胞增殖相关的经典途径，细胞通路的异常活化能导致细胞异常增殖、恶性转化、最终产生肿瘤，并可能进一步促进肿瘤细胞的增殖[23,24]。VEGF是肿瘤血管生成的关键介质，细胞内的氧化还原状态与VEGF表达密切相关。VEGF与细胞表达的VEGFR特异性结合，启动PI3K-Akt等信号转导通路[25]。氢分子可能通过抑制这些信号通路的异常活化，从而在一定程度上抑制肿瘤的发展。

Ye等[26]利用阴极电解水(ERW，含H2)处理人肺腺癌细胞A549，ERW清除了细胞内的H2O2，降低了H2O2的释放，并通过抑制ERK活性下调VEGF的基因转录水平和蛋白表达水平，且这种下调呈现时间依赖性，从而抑制肿瘤血管再生。Li等[10]研究证明在次Fe-NTA处理的大鼠肾脏中，富氢水能够抑制VEGF的表达、STAT3磷酸化和PCNA的表达，从而降低了肾细胞癌的发病率，抑制了肿瘤生长。这两项研究提示氢分子可能通过下调VEGF的表达，抑制肿瘤血管再生，进而影响肿瘤的生长。Runtuwene等[27]在研究中同时使用高(0.8 mmol/L)、低(0.125 mmol/L)两种浓度含氢培养基培养大肠癌细胞，结果显示高浓度氢能通过显著提高p-AMPK和AIF的表达水平，以及Caspase-3活性，促进肿瘤细胞凋亡。此研究提示，氢分子可能通过调节p-AMPK信号通路进而影响细胞增殖和凋亡，达到抑制肿瘤的作用。此外，研究中首次提出氢分子抗肿瘤作用与氢浓度有关，且高浓度氢具有较好的抗肿瘤效果。

总之，氢分子并非仅通过清除细胞内自由基来发挥其抗肿瘤作用，它还可能通过调节细胞内信号分子发挥作用。活性氧在细胞内信号传导中起着关键作用，而氢分子能够特异性的抑制肿瘤细胞生长而不影响正常细胞，因此关于氢分子抗肿瘤的作用机制仍需进一步的研究证实。

2.2氢分子在放化疗中的辅助治疗作用

药物疗法和放射治疗是癌症治疗的重要手段。化疗药物针对性弱，在对抗肿瘤细胞的同时，也在一定程度上损伤正常组织，导致诸多不良反应。放射治疗过程中产生较多的活性氧，导致患者的氧化应激和炎症水平升高[28]，引起较多副作用，导致患者生活质量下降。现有研究证明，氢分子与放化疗联合使用，可以提高化疗药物的作用效果，同时减少化放疗过程中的副作用。

Runtuwene等[27]在2015年报道，饮用富氢水能够显著提高抗癌药5-氟尿嘧啶(5-FU)的抗癌效果。5-FU是以抗代谢物而起作用的抗癌药，在细胞内转化为有效的氟尿嘧啶脱氧核苷酸后，通过阻断脱氧核糖尿苷酸受细胞内胸苷酸合成酶转化为胸苷酸，从而干扰DNA的合成。此研究利用细胞学和动物模型两种模式，使用高(0.8 mmol/L)、低(0.125 mmol/L)两种浓度的富氢水与5-FU联合使用，结果表明，与单独使用5-FU相比，不同浓度氢与5-FU联合使用均能明显增加荷瘤动物的生存率，使肿瘤缩小，而且高浓度氢的作用较强。该结果表明氢分子能够提高抗癌药的效果，并且这种促进效果与氢的使用浓度有关。

此外，Nakashima等[29]在2009年报道，吸入1% H2以及饮用富氢水都能有效的减少化疗药顺铂的肾毒性。荷瘤小鼠给予顺铂后吸入氢气，改善了由顺铂引起的小鼠氧化应激水平和体重损失，降低了死亡率并减轻了肾毒性。细胞实验证明氢分子通过减少肾脏细胞凋亡改善肾脏病变。尽管氢分子能够对抗顺铂引起的肾毒性，但不损害其对在体外和荷瘤小鼠体内肿瘤细胞系的抗肿瘤活性。Kitamura等[30]和Matsushita等[31]采用新的检测技术同样证明氢分子能够减少化疗药顺铂引起的肾毒性。临床上，杨庆玺[32]对多种癌症患者进行对照研究，通过让化疗患者在服药期间饮用15 d富氢水，发现对包括肺癌、胃癌、大肠癌、乳腺癌在内的多种癌症患者，化疗副作用均有所降低，具体表现在骨髓抑制降低，心脏、肝肾功能和体能均优于对照组。这些结果提示氢分子可能在减轻化疗药副作用、提高患者生活质量方面具有潜在应用价值。

Kang等[33]通过让放疗期间肝癌患者饮用6周富氢水，显著降低了肝癌患者血液中活性氧代谢产物并维持了血液中的氧化电势，患者的生活质量评分显著提高，同时两组患者的肿瘤本身的反应未发现不同。该结果说明富氢水能通过减少辐射诱导的氧化应激反应来减少放射治疗的副作用，与赵路前等[17]的结果结合在一起，说明氢分子能有效对抗由辐射引起的氧化应激反应从而减少辐射引起的不良作用。

以上研究结果说明，饮用富氢水可以在不影响放化疗疗效的基础上，提高化疗药物的效果，降低放化疗的副作用，提高癌症患者的生活质量，由此提示饮用富氢水可以成为放化疗过程中的辅助治疗手段。

3展望

在近5年的研究中，氢分子作为一种价格低廉、效果明显的生物抗氧化物质，具有其他抗癌药物所没有的多种优势，如氢分子本身没有任何毒性[34]，在体内没有任何副作用；氢分子结构简单，能够通过血脑屏障；氢分子反应产物清洁、代谢简单等，从而确定了氢的临床应用价值。在肿瘤防治方面，现有研究主要集中在细胞实验和动物模型中，已经证明氢分子能够预防慢性炎症相关癌症的发生，抑制多种肿瘤细胞生长，提高荷瘤动物生存率，并能提高化疗药物的治疗效果，临床上的实验也证明氢分子能减轻放化疗的毒副作用，提高患者的生活质量，因此，氢分子有望成为临床上癌症防治的潜在辅助手段。

然而，目前对于氢分子在防治肿瘤中的作用机制及靶点尚不明确[35]，并且不同研究中氢分子的给药方式以及使用浓度均有所不同，加上氢分子极易扩散，很难控制使用剂量，因此，剂量效应很难证实。无论氢分子发挥作用的机理如何，它在癌症防治方面的效果不容忽视，氢分子在癌症临床应用的前景仍然十分广阔。

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Progress on Application of Hydrogen in Cancer Prevention and Treatment

LI Jia-la, ZHANG Ya-ting, XIE Fei*

CollegeofLifeScienceandBioengineering,BeijingUniversityofTechnology,Beijing100124,China

Abstract:As a novel antioxidant, molecular hydrogen exhibits great efficacy in various diseases caused by oxidative stress and inflammatory. With a complex pathogenesis, cancer is difficult to prevent and cure. Numbers of malignancies are associated with chronic inflammation and oxidative stress. Therefore, molecular hydrogen may play a potential role in carcinogenesis and cancer therapy. Previous studies showed that molecular hydrogen may have the preventive and therapeutic effect in various tumors, as well as the synergistic effect in the tumor radiotherapy and chemotherapy with a decreasing side-effect. This paper reviewed the recent progress of molecular hydrogen in cancer prevention and treatment, and prospected the research direction in the future, which was expected to provide reference for hydrogen application in cancer prevention and treatment.

Key words:molecular hydrogen; cancer; oxidative stress; antioxidant; anti-inflammatory

收稿日期：2016-01-27; 接受日期：2016-03-23

基金项目：国家自然科学基金项目(31500828)资助。

作者简介：李佳腊，硕士研究生，研究方向为生物学。E-mail:lijiala1990@163.com。*通信作者：谢飞，助理研究员，研究方向为分子诊断。E-mail:xiefei990815@bjut.edu.cn

DOI:10.3969/j.issn.2095-2341.2016.03.04