替格瑞洛对不稳定性心绞痛患者经皮冠状动脉介入治疗后炎症因子的影响

杨威，王婷，路勤，刘桂芳



替格瑞洛对不稳定性心绞痛患者经皮冠状动脉介入治疗后炎症因子的影响

杨威，王婷，路勤，刘桂芳

摘要

关键词心绞痛,不稳定型；血管成形术；炎症趋化因子类；血小板聚集抑制剂

作者单位：450003 河南省郑州市，黄河中心医院 心血管内科

Impact of Ticagrelor on Inflammatory Factors in Patients With Unstable Angina Pectoris After Percutaneous Coronary Intervention

YANG Wei, WANG Ting, LU Qin, LIU Gui-fang.
Department of Cardiology, Third Ward, Yellow River Central Hospital, Zhengzhou (450003), Henan, China
Corresponding Author: YANG Wei, Email: yangweizz@163.com

Abstract

Objective: To study the impact of ticagrelor on inflammatory factors in patients with unstable angina pectoris (UAP) after percutaneous coronary intervention (PCI).

Methods: Based on conventional medication, a total of 100 UAP patients after PCI were randomly divided into 2 groups for anti-platelet therapy: Treatment group, the patients received aspirin + ticagrelor and Control group, the patients received aspirin + clopidogrel. n=50 in each group, all patients were treated for 12 months. Plasma levels of inflammatory factors were examined before treatment and 24h, 7d, 28d after the operation. The patients were followed-up for 12 months for ischemic events, bleeding events and adverse drug reactions.

Results: Before treatment, plasma levels of IL-6, IL-18, TNF-α, PDGF were similar between 2 groups (t=0.1356, 0.1668, 0.2473, 0.5780, all P>0.05). At 24h post-operation, the above inflammatory factors were significantly increased by peaks in both groups and decreased thereafter. At 24h, 7d and 28d post-operation, the levels of IL-6, IL-18, TNF-a, PDGF in Treatment group were all lower than Control group at each corresponding time point (at 24 post-operation, t=2.0856, 2.4399, 2.2217, 2.2053, all P<0.05), (at 7d post-operation, t=6.0978, 5.9705, 4.4631, 4.3963, all P<0.01) and (at 28d post-operation, t=9.3779,9.7724, 5.5855, 6.1700, all P<0.01). The follow-up study presented that at 12 months post-operation, the ischemic events in Treatment group was lower than Control group (χ2=4.3956, P<0.05); there were no small hemorrhage or major bleeding events occurred; the slight adverse drug reaction was similar between 2 groups (χ2=0.1773, P>0.05).

Conclusion: Compared to clopidogrel, ticagrelor could better decrease plasma levels of inflammatory factors, it may reduce ischemic events without elevate bleeding events.

Key words Angina pectoris, unstable; Angioplasty; Inflammatory factor; Ticagrelor; Clopidogrel

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:40.)

炎性反应参与不稳定性动脉粥样硬化斑块的发生、演变及破裂，对不稳定性心绞痛（UAP）的进展起着重要作用[1]。而且经皮冠状动脉（冠脉）介入治疗（PCI）又可触发和加重血管内炎症反应，导致PCI术后扩张部位再狭窄的发生率高达25%～50%[2]。因此PCI术后抗炎治疗能在一定程度上减少再狭窄的发生[3]。临床研究显示，替格瑞洛作为一个新型P2Y12受体抑制剂，克服了氯吡格雷起效慢、药物抵抗、不可逆性抑制、停药后血小板功能恢复时间长等缺点，抗血小板作用优于氯吡格雷[4]，但关于二者的抗炎作用比较，临床研究较少。本研究旨在评价替格瑞洛与氯吡格雷对UAP患者PCI术后的抗炎作用。

1　资料与方法

研究对象 ：2013-03至2014-05在我院心血管内科病房接受冠脉造影确诊为UAP患者100例，按入院顺序应用数字表法随机分为治疗组和对照组各50例。入选标准： （1）UAP诊断标准参照2011年美国心脏病学院基金会/美国心脏协会（ACCF/ AHA）更新的《美国不稳定性心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死治疗指南》[5]；（2）首次发病；（3）冠脉造影显示至少一处狭窄需要接受PCI治疗；（4）成功完成PCI治疗；（5）患者及其家属签署知情同意书，遵医嘱治疗，配合随访，资料完整。排除标准：（1）急性心肌梗死、心肌病、心内膜炎、先天性心脏病及引起血液动力学紊乱的心律失常及重度心力衰竭患者；（2）高血压患者经治疗血压仍>180/110 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）；（3） 有抗凝药的禁忌证，如：血小板减少症、凝血异常、主动脉夹层、消化性溃疡或活动性出血；（4） 对替格瑞洛或氯吡格雷过敏；（5） 近4周应用糖皮质激素、非甾体类抗炎药及抗氧化药物；（6） 合并恶性肿瘤、自身免疫性疾病、严重肝功能不全（丙氨酸氨基转移酶达正常上限2 倍以上）、严重肾功能不全（需透析）、呼吸衰竭、脑卒中、急慢性感染、周围血管病、精神病及妊娠哺乳期妇女。本研究通过医院伦理委员会审批并备案。

治疗方法：入院后两组患者均给予同样的基础治疗：应用阿司匹林、低分子肝素钙注射液、单硝酸异山梨酯缓释片、瑞舒伐他汀钙片、盐酸曲美他嗪片，同时治疗高血压及糖尿病。按标准方法行冠脉造影，狭窄≥50%定义为病变血管。两组患者均成功行PCI术，应用国产Firebird雷帕霉素药物洗脱支架（上海微创医疗器械有限公司生产），术后达到血管开通且残余狭窄<20%，心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）血流达3级。在上述基础治疗的基础上，治疗组于PCI术前给予替格瑞洛（倍林达，AstraZeneca AB，国药准字H20120486）负荷剂量180 mg，术后给予维持剂量90 mg/次，2次/d，间隔12 h，口服12个月；对照组于PCI术前给予硫酸氯吡格雷（波立维，杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司，国药准字H20056410）负荷剂量300 mg，术后给予维持剂量75 mg/次，2次/d，口服12个月。

检测指标及方法：（1）标本采集 ：采血前3 d禁高脂饮食，禁食12 h，所有患者均在治疗前、术后24 h、术后7 d、术后28 d早晨8：00～8：30采集空腹肘静脉血4份标本，各2 ml，于3 h 内低温离心（4℃，3 000 r/ min，10 min）后取血清，将血清标本编号存于- 70℃冰箱待测。（2）炎症因子：检测血清白细胞介素-6（（IL-6）、IL-18、肿瘤坏死因子-α （TNF-α）、血小板源性生长因子（PDGF），均采用双抗体夹心酶联免疫吸附（ELISA）法，试剂盒均由深圳晶美生物技术有限公司生产，测试仪器为日立7170全自动生化分析仪，严格按说明书操作测定。

缺血事件和出血事件：出院后每月定期随访复查，记录所有患者出院后12个月内的缺血事件（支架内再狭窄或血栓形成，脑血栓形成，急性心肌梗死，心原性死亡）和出血事件（轻微出血，小出血，主要出血）。出血事件包括：穿刺部位有无血肿、大片瘀斑，有无消化道大出血，有无牙龈、皮肤黏膜出血。出血分级标准依据TIMI出血评分标准[6]，轻微出血：临床可见的出血（包括影像学），伴血红蛋白（Hb）水平下降<30 g/L；小出血：临床可见的出血（包括影像学），伴Hb水平下降30～50 g/L；主要出血：颅内出血或临床可见的出血（包括影像学），伴Hb水平下降>50 g/L。

统计学方法:采用SPSS 11.0 软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间均数比较采用t检验，计数资料以率表示，采用χ2检验， 以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

两组患者的基线资料（表1）： 两组患者的性别、年龄、体重指数、糖化血红蛋白（HbAlc）、血脂、血压、左心室射血分数（LVEF）、UAP病程、PCI治疗情况及PCI术后合并用药等基线资料比较差异均无统计学意义（P均>0.05）。

两组手术前后炎症因子比较（表2）：治疗前，两组患者的炎症因子（IL-6、IL-18、TNF-α、PDGF）水平比较差异无统计学意义（t= 0.1356、0.1668、0.2473、0.5780， P均>0.05）；术后24 h两组患者的炎症因子水平均较治疗前显著升高出现峰值，随后递减；术后24 h、7 d、28 d，治疗组患者的炎症因子（IL-6、IL-18、TNF-α、PDGF）水平均低于同时间点对照组（术后24 h：t=2.0856、2.4399、2.2217、2.2053，P<0.05；术后7 d：t=6.0978、5.9705、4.4631、4.3963，P<0.01；术后28 d：t=9.3779、9.7724、5.5855、6.1700，P<0.01）。

两组的缺血事件和出血事件比较: 随访12个月中，治疗组支架内再狭窄或血栓形成1例，累计发生缺血事件1例（2.0 %）；对照组支架内再狭窄或血栓形成3例，急性心肌梗死2例，脑血栓形成2例，心原性猝死1例，累计发生缺血事件8例（16.0 %）。治疗组缺血事件发生率低于对照组（χ2= 4.3956，P<0.05）。两组均未发生小出血及主要出血事件。治疗组轻微出血4例；对照组轻微出血1例。两组轻微出血事件发生率差异无统计学意义（χ2=0.8421，P>0.05）。

表1　两组患者的基线资料和PCI治疗情况（?±s）

表2 两组患者术前及术后血清炎症因子水平比较（±s）

注：IL-6：白细胞介素-6；IL-18：白细胞介素-8；TNF-α：肿瘤坏死因子-α；PDGF：血小板源性生长因子。与对照组同时间点比较*P<0.05**P<0.01

两组不良反应比较：两组患者均未出现心电图、血常规及肝肾功能的异常。治疗组出现活动后轻微胸闷1例，体格检查、胸部X线正位片及肺功能测定未见异常，减少活动后缓解；恶心1例，改为饭后服用症状缓解；对照组出现腹痛、便秘2例，腹泻1例，皮疹1例，经对症治疗后缓解，未影响继续服药。两组患者的不良反应发生率差异无统计学意义（χ2=0.1773，P>0.05）。

3　讨论

冠脉病变不仅仅是一种动脉壁内脂质堆积性疾病，而且炎症及免疫过程也参与了动脉粥样硬化的发生发展。冠脉粥样硬化斑块的动态不稳定性是UAP进展的重要原因，不稳定的粥样斑块内含有大量的巨噬细胞，激活后可产生一系列蛋白酶，降解破坏细胞外结缔组织基质成分。同时不稳定的粥样斑块内还具有许多激活的T淋巴细胞，可产生许多细胞因子，如IL-6、IL-18、TNF-α、PDGF等，这些因子可激活血管平滑肌细胞和单核细胞分泌基质金属蛋白酶（MMP），MMP 被致敏肥大细胞分泌的中性蛋白酶激活后可加速斑块细胞外基质降解，从而使斑块的稳定性下降，使斑块的纤维帽更加脆弱。（1）IL-6可诱导肝细胞合成C反应蛋白，导致宿主防御和组织损伤；激活巨噬细胞分泌趋化蛋白，募集单核细胞进入血管内膜下参与斑块形成；促进巨噬细胞表面低密度脂蛋白受体表达及对低密度脂蛋白的摄取，加速粥样斑块形成；刺激血管平滑肌细胞增生，促进冠脉血栓形成[7]。（2）IL-18能激活T细胞和巨噬细胞，产生一系列细胞因子，促进炎性反应的发生；能诱导单核细胞产生与释放干扰素（IFN-γ），诱导冠脉内皮上斑块的破裂和血栓形成[8-10]。（3）TNF-α能激活其他炎症因子如IL-4、IL-6等的释放和肝脏急性期蛋白的合成，扩大其生物效应，参与冠脉粥样硬化的发生、发展过程[11，12]。（4）PDGF能介导多种组织中内皮与间质的相互作用，具有促细胞分裂效应、化学趋化性和血管收缩效应，通过多种机制参与动脉硬化的进展[13，14]。

本研究结果： （1）术后24 h两组患者的炎症因子水平变化趋势可能机制为：球囊扩张和支架置入的机械挤压对血管内膜的损伤作用，诱导和加重炎症反应，机体释放炎症因子增加。随后递减，说明替格瑞洛和氯吡格雷两种P2Y12受体抑制剂均有抗炎作用；（2）术后各时间点治疗组患者的炎症因子水平均低于对照组，显示替格瑞洛抗炎作用比氯吡格雷更强，这与国内同行的报道相一致[15]；（3）在术后12个月，两组缺血事件结果说明替格瑞洛改善患者预后优于氯吡格雷，二者均较安全[16]。按化学结构，P2Y12受体抑制剂分为噻吩吡啶类和非噻吩吡啶类。氯吡格雷属于噻吩并吡啶类药物，其活性代谢产物上的活性巯基可与P2Y12受体胞外半胱氨酸残基Cys17-和Cys270 之间形成二硫键，与P2Y12受体不可逆结合，导致受体结构改变并永久失活。替格瑞洛属于非噻吩吡啶类，是一种环戊基三唑嘧啶类药物，较氯吡格雷有下列优点：（1）本身具有生物活性，不需要经过肝脏代谢酶生物转化[17]，通过CYP3A4（细胞色素P450酶系统A亚家族其中一种代谢酶）分解后产生的活性代谢物AR-C124910XX也具有替格瑞洛同样的活性[18]；（2）与P2Y12受体可逆性结合，不会造成受体构象改变，一旦停药，血小板聚集功能可迅速恢复，从而降低了出血风险[19]；（3）个体间变异低； （4）口服吸收迅速，起效更早，作用时间更持久； （5）替格瑞洛及活性代谢产物主要通过粪便排出体外，肾功能不全无需调整药物剂量[20]。（6）P2Y12受体还表达于炎症细胞，对炎症细胞的激活及迁移有重要作用。替格瑞洛抑制 P2Y12受体，具有抗炎作用，改善动脉粥样硬化斑块稳定性，这也成为冠心病潜在的新的治疗靶点[21]；（7）抑制血小板激活、粘附、聚集及调节免疫[22]，可以迅速地阻断血小板聚集引起的血管内皮及心肌细胞的损伤，发挥更好的血管与心肌保护和修复的功能。

综上所述，替格瑞洛和氯吡格雷均具有抗血小板聚集和抗炎双重作用，不良反应轻微，安全性好，但替格瑞洛抗炎作用更强，缺血事件发生率更低。虽然替格瑞洛价格较贵，但在降低死亡率和复合终点事件方面仍具有成本效益优势[23，24]。因此，欧洲心脏病学会分别于2011年和2012年将普拉格雷和替格瑞洛列入了非ST 段抬高型心肌梗死-急性冠脉综合征（NSTEMI-ACS）和STEMI的防治指南[25，26]，并指出，作为抗血小板治疗用药策略的一部分，仅在普拉格雷和替格瑞洛无药或存在用药禁忌证时，才选用氯吡格雷。

参考文献

[1] 周亮亮, 宫剑滨, 李德闽, 等. 心外膜脂肪定量及其炎症状态与冠状动脉粥样硬化斑块易损性的关系. 中华心血管病杂志, 2015, 43: 134-140.

[2] Montalescot G, Lassen JF, Hamm CW, et al. Ambulance or incatheterization laboratory administration of ticagrelor for primary percutaneous coronary intervention for ST-segment elevation myocardial infarction: rationale and design of the randomized, doubleblind Administration of Ticagrelor in the cath Lab or in the Ambulance for New ST elevation myocardial Infarction to open the Coronary artery （ATLANTIC）study. Am Heart J, 2013, 165: 515-522.

[3] 刘虹, 滕涛, 王燕, 等. 普罗布考对合并糖尿病患者冠状动脉药物洗脱支架置入术后再狭窄及炎症因子的影响. 中国介入心脏病学杂志, 2014, 22: 710-713.

[4] Kern MJ. “Conversations in cardiology”: How do you pick the best antiplatelet drug--clopidogrel, prasugrel, ticagrelor for your PCI patient?. Catheter Cardiovasc Interv, 2012, 79: 255-262.

[5] 杨士伟, 周玉杰. 2011年美国不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死治疗指南—解读与实践. 中国医学前沿杂志（电子版）, 2011, 3: 100-107.

[6] Morrow DA, Scirica BM, Karwatowska-Prokopczuk E, et al. Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: the MERLIN-TIMI 36 randomized trial. JAMA, 2007, 297: 1775-1783.

[7] Patterson CC, Smith AE, Yarnell JW, et al. The associations of interleukin-6（IL-6）and downstream inflammatory markers with risk of cardiovascular disease: the Caerphilly Study . Atherosclerosis, 2010, 209: 551-557.

[8] 李华. 急性冠脉综合征患者血清IL-18、LPA和MMP-9表达及其临床意义. 江苏医药, 2014, 40: 1307-1309.

[9] 杨峰, 杨玲, 关思虞. 白细胞介素-18与急性冠脉综合征的相关性分析. 临床和实验医学杂志, 2014, 13: 128-130.

[10] 周军, 邓桂元, 杨天伦, 等. 急性冠状动脉综合征患者血浆IL-18水平与全球急性冠状动脉事件注册评分的相关性 . 中南大学学报（医学版）, 2014, 39: 570-576.

[11] 李卫萍, 李虹伟, 顾复生. 肿瘤坏死因子-α对单核细胞妊娠相关血浆蛋白A表达的影响及调节机制. 中国老年学杂志, 2014, 20: 5762-5765.

[12] 刘志勇, 刘静. 冠心病患者血清TGF-β1与TNF-α的相关性.中国老年学杂志, 2014, 9: 2441-2442.

[13] 路雅茹, 秦勤. 血小板衍生生长因子-B 与冠心病研究进展. 天津医药, 2012, 40: 525- 527.

[14] Moriya J, Ferrara N. Inhibition of protein kinase C enhances angiogenesis induced by platelet-derived growth factor C in hyperglycemic endothelial cells. Cardiovasc Diabetology, 2015, 14: 180.

[15] 李文铮, 李世英，吴铮, 等. 替格瑞洛对非ST段抬高急性冠状动脉综合征经皮冠状动脉介入治疗围术期高敏C反应蛋白和短期预后的影响. 中国介入心脏病学杂志, 2015, 23： 265-268.

[16] 马颖艳, 王艳霞，徐白鸽, 等．替格瑞洛用于PCI患者抗血小板治疗的有效性和安全性研究. 中国循环杂志, 2014, 29: 54-55．

[17] Storey RF. Pharmacology and clinical trials of reversiblybinding P2Y12inhibitors. Thromb Haemost, 2011, 105（Suppl 1）: S75-81.

[18] Goel D. Ticagrelor: The first approved reversible oral antiplatelet agent. Int J Appl Basic Med Res, 2013, 3: 19-21.

[19] 赵梦华, 宋文奇, 陈海鱼. 替格瑞洛治疗急性冠脉综合征的研究现状. 临床荟萃, 2013, 28: 1308-1311.

[20] 王仙, 朱慧娟, 胡燕, 等. 抗血小板聚集新药替格瑞洛. 中国医院药学杂志, 2013, 33: 900-902.

[21] 刘畅, 田野. P2Y12受体抑制剂与炎症的研究. 国际心血管病杂志, 2014, 41: 285-287．

[22] 郭玥, 庄晓东, 李菲菲, 等. 新型抗血小板药物替格瑞洛对鼠树突状细胞免疫功能的影响. 中山大学学报（医学科学版）, 2015, 36: 366-370．

[23] 何江江, 张崖冰, 高润霖, 等. 替格瑞洛与氯吡格雷治疗急性冠脉综合征的药物经济学分析. 中国药物经济学, 2013, 3: 27-32.

[24] 吴丹, 杨胜利, 路靖, 等. 冠心病患者支架术后根据检测药物代谢酶CYP2C19基因调整抗血小板治疗的价值. 中国循环杂志，2015, 30: 216-219.

[25] Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes （ACS）in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology（ESC）. Eur Heart J, 2011, 32: 2999-3054.

[26] Steg PG, James SK, Atar D, et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with Stsegment elevation. Eur Heart J, 2012, 33: 2569-2619.

（编辑: 常文静）

冠心病研究

收稿日期:（ 2015-05-26）

中图分类号：R541

文献标识码：A

文章编号：1000-3614（2016）01-0040-05

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.01.009

通讯作者：杨威 主治医师 学士 主要从事心内科临床工作 Email：yangweizz@163.com 通讯作者：杨威

目的：观察替格瑞洛对不稳定性心绞痛（UAP）患者经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后炎症因子的影响。

方法：选择在本院接受PCI 的UAP患者100例，随机分为治疗组和对照组，各50例。在PCI术及常规治疗基础上，治疗组应用阿司匹林+替格瑞洛抗血小板治疗；对照组应用阿司匹林+氯吡格雷抗血小板治疗。两组患者均观察治疗12个月。分别于治疗前、术后24 h、术后7 d、术后28 d检测两组患者的炎症因子的变化，随访术后12个月的缺血事件、出血事件及药物不良反应。

结果：治疗前，两组患者的炎症因子[白细胞介素（IL）-6、IL-18、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、血小板源性生长因子（PDGF）]水平比较差异无统计学意义（t= 0.1356、0.1668、0.2473、0.5780， P均>0.05）；术后24 h两组患者的炎症因子（IL-6、IL-18、TNF-α、PDGF）水平均较治疗前显著升高出现峰值，随后递减；术后24 h、7 d、28 d，治疗组患者的炎症因子（IL-6、IL-18、TNF-α、PDGF）水平均低于相应时间点的对照组（术后24 h：t=2.0856、2.4399、2.2217、2.2053，P均<0.05；术后7 d：t=6.0978、5.9705、4.4631、4.3963，P<均0.01；术后28 d：t=9.3779，9.7724，5.5855，6.1700，P均<0.01）。在术后12个月，治疗组缺血事件发生率低于对照组（χ2= 4.3956，P<0.05）；两组均未发生小出血及主要出血事件，两组轻微出血事件发生率差异无统计学意义（χ2=0.8421，P>0.05）；两组患者均未发生严重的不良反应，两组患者轻微不良反应发生率差异无统计学意义（χ2=0.1773，P>0.05）。

结论：对于接受PCI的UAP患者，替格瑞洛较氯吡格雷可显著降低血清炎症因子水平，抗炎作用更强，可降低缺血事件发生率，且不增加出血事件。