携带11q23/MLL融合基因的急性髓系白血病20例临床分析

何飞，李晓红，郭荣，赵菁，梁莹

(郑州大学第一附属医院，郑州 450052)



携带11q23/MLL融合基因的急性髓系白血病20例临床分析

何飞，李晓红，郭荣，赵菁，梁莹

(郑州大学第一附属医院，郑州 450052)

目的 分析11q23/MLL融合基因阳性的急性髓系白血病患者的临床特点，探讨其治疗措施及其预后相关因素。方法 对20例11q23/MLL融合基因阳性急性髓系白血病患者的骨髓形态学、免疫学、分子生物学、染色体特征以及治疗转归情况进行总结分析。结果 20例患者中急性单核细胞白血病8例，有CD4、CD7和CD9淋系抗原表达6例； 15例接受化疗，12例获得完全缓解(1疗程达完全缓解9例)。4例6个月内复发，复发率为33.33%，4例行异基因造血干细胞移植治疗，均存活(其中2例复发者)。共死亡10例。结论 11q23/MLL融合基因阳性的急性髓系白血病对常规化疗不敏感，预后不良；对初治急性白血病患者应常规进行11q23/MLL融合基因检查。异基因造血干细胞移植可明显提高11q23/MLL融合基因阳性急性髓系白血病患者的生存期。

混合谱系白血病；融合基因；急性髓性白血病

混合谱系白血病(MLL)基因位于11号染色体长臂2区3带(11q23)，是血液系统恶性疾病常累及的基因之一。11q23/MLL融合基因阳性可见于约10%的急性淋巴细胞白血病和5%的急性髓系白血病患者[1]。在婴儿白血病中，11q23/MLL融合基因阳性者高达60%～80%[2]。目前国内外儿童11q23/MLL融合基因阳性的白血病报道较多，而成人的报道较少。2009年1月～2013年9月，我院收治急性髓性白血病患者520例，其中11q23/MLL融合基因阳性者20例，占3.85%(20/520)。现分析其临床特点。

1 临床资料

1.1 基本资料 20例急性髓性白血病均经临床症状、外周血常规、骨髓细胞学及组织化学染色、免疫分型、染色体核型分析确诊，融合基因检测示20例均有11q23/MLL融合基因阳性杂交信号，即11q23/MLL融合基因阳性。免疫表型：20例患者均为髓系表达，8例髓系白血病为急性单核细胞白血病，6例有CD4、CD7和CD9淋系抗原共表达。细胞遗传学：20例患者均存在克隆性染色体异常，均为累积11号染色体异常：-11为4例，+11为3例，t(3；11)、t(11；14)各2例，t(4；11)、t(5；11)、t(8；11)、t(11；19)各1例。11q23/MLL融合基因阳性率为46.25%。

1.2 治疗及转归 20例患者中15例接受化疗，2例因脑出血终止化疗。13例完成化疗的患者中12例获得完全缓解(CR)：其中2例2个疗程后、1例3个疗程后达CR，1年4个月后复发行胞妹HLA4/6相合造血干细胞移植，现为移植后1年。13例CR患者中M5及M2均为4例，M1为2例，M4为1例，骨髓增生异常综合征继发髓性白血病1例。12例CR的急性髓性白血病患者均采用IA方案(去甲氧柔红霉素、阿糖胞苷)诱导化疗，其中去甲氧柔红霉素8 mg/m2或10 mg/m2，部分缓解重复IA方案1个疗程，未缓解的换用CAT(环磷酰胺、阿糖胞苷、托泊替康)方案。CR后以4个疗程大剂量阿糖胞苷(3.0/m2)作为强化治疗方案。有HLA相合供者的，大剂量阿糖胞苷1～2个疗程后行异体造血干细胞移植。维持治疗方案使用NA和HA方案交替，共4个疗程。1例AML患儿采用DAE(柔红霉素、阿糖胞苷、依托泊甙)方案诱导化疗，CR后以中剂量阿糖胞苷为基础的方案巩固强化治疗，现已达CR 3年。

20例患者中-11染色体异常4例：1例达CR后自行停化疗半年后复发；1例依次行NAE×3、大剂量阿糖胞苷、达珂+IDA、三氧化二砷+阿糖胞苷、HAE等方案化疗均未达CR；2例分别CR 8个月和CR 1个月。+11染色体异常者3例：2例放弃治疗，1例CR后在复发下行同胞移植，目前长期生存1年。t(3；11)者2例，，生存期分别为8个月和3年。t(11；14)者中CR 7个月、第二次完全缓解(CR2)后单倍体移植后各1例。t(4；11)及t(5；11)者均放弃治疗，1例t(8；11)合并播散性血管内凝血，早期化疗中并发脑出血死亡。1例t(11；19)CR后2个月早期复发，行CAT及达珂方案均未再次缓解，复发后行胞兄HLA全相合造血干细胞移植，移植后1个月全身多发髓外复发及脑白，放弃治疗、自动出院。

2 讨论

11q23/MLL融合基因阳性亦可发生在治疗相关性急性髓系白血病、双表型急性白血病、恶性淋巴瘤以及骨髓增生异常综合征等恶性血液病中[3～8]。鉴于11q23/MLL融合基因阳性的患者预后差[9～12]，对常规化疗不敏感，缓解率低，生存期短，WHO提出将其列为急性白血病的一个特殊亚型——11q23/MLL白血病。

11q23/MLL融合基因阳性的恶性血液病包括B系急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤和应用拓扑异构酶抑制剂相关性白血病[3～5]，可见于约5%的急性髓系白血病患者[1]。本研究中520例急性髓性白血病患者中有20例为11q23/MLL融合基因阳性，发生率为3.85%，低于文献报道的5%～8%，考虑可能与病例选择及检测病例数少有关，亦不能揭示11q23/MLL融合基因阳性在急性髓系白血病FAB各亚型中的发生率。

Schoch等[9]报道了1 897例急性髓系白血病病例，其中11q23/MLL融合基因阳性患者54例，占2.8%，在M4、M5a和M5b的发生率分别为4.7%、33.3%和15.9%，而其他各FAB亚型中的总发生率仅为0.9%。这是迄今有关11q23/MLL融合基因阳性的最大样本量的病例报道。

国外多个研究组证实，11q23/MLL融合基因阳性的急性白血病有其独特的临床特点：肝、脾、淋巴结肿大，外周血白细胞总数高，可合并播散性血管内凝血，常规化疗难以缓解，缓解后易复发，预后差，平均生存期短[9]。本研究中20例患者中肝或脾肿大4例；合并播散性血管内凝血3例，脑出血2例，5例起病时白细胞总数高，2例发病时有髓外浸润，1例行7疗程化疗仍未达CR，2例早期复发并在复发下行同胞移植后达CR。提示11q23/MLL融合基因阳性患者预后差；对常规化疗不敏感，只有强化疗或异基因干细胞移植才可获得较好疗效。

t(9；11)易位占11q23/MLL融合基因阳性急性白血病的1/3，是儿童及成人患者中最常见的易位，其在治疗相关白血病中甚至可高达48%[13]。Schoch等[9]依据易位染色体发生率从高到低排序：9号、10号、6号、19号、17号、1号、15号、22号、12号、14号、2号。本研究发现14例患者核型涉及8种染色体异常，仅出现上述急性髓系白血病中常见的t(11；19)及t(11；14)易位，这也许与亚型有关，亦提示11q23/MLL融合基因阳性的多样性。

尽管11q23/MLL融合基因阳性的白血病预后不良，但不同种类的融合基因仍具有不同的预后意义。2009年“北欧多中心研究”对756例儿童11q23/MLL融合基因阳性白血病不同种类的融合基因进行分析，认为t(6；11)预后最差，其次是t(4；11)、t(10；11)，而t(1；11)、t(9；11)生存期较长，预后较好[14]。Cancer and Leukemia Group B组数据显示：t(9；11)与其他类型11q23/MLL的中位总生存率分别为13.2个月、7.7个月，故将t(9；11)单列为中危，而把9号染色体以外的11q23列为高危。有研究认为，伴t(9；11)患者预后较好的原因与其高表达BRE基因有关[15]；但Schoch等[9]却提出相反意见，认为伴t(9；11)与其他11q23/MLL融合基因阳性白血病预后并无差别(其中位总生存率分别为10.0、12.8个月)。

有报道，t(11；19)更易在治疗相关白血病中出现[13]。本研究1例t(11；19)为初治白血病(急性髓系白血病M5型)，化疗3个疗程(依次为IA、大剂量阿糖胞苷×2)后复发，复发后行胞兄HLA全相合造血干细胞移植，移植后1个月因多发髓外复发及脑白自动出院。

综上所述，11q23/MLL融合基因阳性的患者具有对常规化疗不敏感及预后不良的特点，对初治急性白血病患者应常规进行11q23/MLL融合基因阳性的检查；异基因造血干细胞移植可明显延长11q23/MLL融合基因阳性急性髓系白血病患者的生存期。

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国家自然科学基金资助项目(81070445)；河南省医学科技攻关计划(201403029、201403030)；河南省卫生科技创新型人才工程中青年科技创新人才计划。

郭荣(E-mail: gh7311@aliyun.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.32.029

R733.71

B

1002-266X(2016)36-0083-03

2015-12-09)