替诺福韦酯挽救治疗对核苷（酸）类药物耐药的慢性乙型肝炎研究进展

卢　婷　综述，李成忠　审校

替诺福韦酯挽救治疗对核苷（酸）类药物耐药的慢性乙型肝炎研究进展

卢婷综述，李成忠审校

核苷（酸）类似物已广泛应用于慢性乙型肝炎的治疗，其中替诺福韦酯（TDF）具有安全性高和耐药率低的特点，对慢性乙型肝炎（CHB）初治、经治患者，甚至是肝硬化肝功失代偿期患者均具有较强的抗病毒作用，成为经治耐药患者补救治疗的最佳选择。本文综述了TDF在拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎无效或其他核苷（酸）类药物耐药患者中的抗病毒疗效。

慢性乙型肝炎；替诺福韦酯；核苷（酸）类药物；耐药；挽救治疗

【Abstract】The nucleoside/nucleotide analogues have been widely used in the treatment of patients with chronic hepatitis B，and tenofovir disoproxil fumarate(TDF)has the characteristics of high safety and low resistance，and has been administered for na?ve chronic hepatitis B(CHB)，non-responded hepatitis B，and even patients with cirrhosis with decompensated liver function.The authors summarize the therapeutic effect of TDF in rescue treatment of patients with CHB resistant to lamivudine,adefovir?dipivoxil,and entecavir.

【Key words】Chronic hepatitis B；Tenofovir；Nucleos(t)ides；Drug resistance；Rescue therapy

HBV感染是全世界范围内最常见的慢性病毒感染性疾病。迄今，全球约有20亿人感染，其中约3.5亿为慢性HBV携带者。2010年全球疾病负担研究显示HBV感染位居首位，是导致死亡的第10位病因（78.6万/年）。至2006年我国的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎(CHB)患者约2000万例。核苷(酸)类似物（Nucleotide analogue，NA）通过直接抑制病毒复制，改善肝组织病变，延缓乙型肝炎病情进展，甚至使肝硬化逆转，提高生存率[1]，在没有有效清除HBV cccDNA的药物诞生前，通过抗病毒治疗长期抑制病毒复制依然是CHB病因学治疗的重要手段。

目前上市的抗病毒药物有2种，即干扰素α（普通和聚乙二醇化干扰素）和5种核苷（酸）类似物，后者包括拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定和替诺福韦酯（Tenofovir disoproxil fumarate，TDF）。拉米夫定用于治疗HBV的时间已经长达16年。临床实践表明服用LAM可以使患者获得病毒学、生物化学和肝组织学的改善，故其应用广泛。但是，LAM耐药发生率较高。研究表明，LAM连续使用治疗4年后，其耐药率可高达66%[2]。LAM耐药后的首选补救方案通常是选择其他核苷酸类药物联合治疗。在TDF上市前，可选择的核苷酸类药物只有阿德福韦酯。阿德福韦酯是一种合成的非环状腺嘌呤核苷酸类似物。由于其耐药位点不同，对拉米夫定耐药后的病毒变异株也有显著的抑制作用。由于ADV的抗病毒活性相对较弱，挽救治疗后通常仍有部分患者无效，尤其是病毒学突破后的高病毒载量患者。有文献显示，近25%患者在使用LAM和ADV联合治疗后效果不明显[3]。TDF上市后弥补了ADV的不足，其已经成为欧美指南推荐的治疗CHB的一线药物。TDF是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂（Nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs），口服吸收后很快水解为可被细胞激酶磷酸化，具有药理活性的代谢产物-替诺福韦二磷酸，进而阻断病毒复制[4]。TDF对初治的、经治的CHB患者，甚至是肝硬化失代偿期的患者亦具有较强的抗病毒作用，是经治耐药患者补救治疗的最佳选择。

1　TDF对核苷（酸）类药物经治患者的疗效研究

由于TDF和ADV同属于无环NAs类抗病毒药物，有着相似的耐药突变位点，ADV耐药可导致TDF的抗病毒活性下降。Villet et al[5]分别在体内外对ADV的耐药株进行了TDF敏感性试验，TDF显示出良好的疗效，但较野生株略有降低。TDF单药治疗对ADV相关及其合并的不同耐药变异感染患者均有显著的抗病毒疗效[6]。对ADV不应答的患者无论是否存在耐药，通常会选择联合核苷类药物进行挽救治疗。Schildgen et al[7]报道3例出现基因变异（rtI233V）的ADV耐药患者,在换用TDF后病毒得到了有效的抑制。Tan et al[8]对13例ADV治疗后耐药的代偿期CHB患者使用TDF治疗,以观察其抗病毒疗效。纳入患者中包括对ADV治疗过程中出现病毒学突破或治疗后原发性无应答两种情况，其中4例患者为初始使用ADV,9例患者之前服用过LAM（8例发生耐药）。所有患者在使用TDF前均采用ADV单一治疗方案，其中位治疗时间为18个月(8～52个月)。10例患者采用TDF单一治疗，3例使用TDF联合恩曲他滨(Emtricitabine，FTC)治疗。结果显示，TDF单一治疗方案中8例患者获得了病毒学应答，1例存在基线ADV耐药，在使用TDF治疗过程中出现了ADV的持续耐药，联合FTC治疗后病毒载量出现下降，另外1例基线无ADV耐药，但在TDF治疗过程中出现了ADV耐药相关的变异位点。另外3例接受TDF联合FTC治疗的患者（包括2例基线ADV耐药的患者），在治疗后的3～12个月均获得了病毒学应答。因此，TDF用于治疗ADV治疗失败或病毒学突破的患者是有效的，但需要临床上密切随访并监测应答情况，当出现ADV相关耐药时，无论是基线或在治疗过程中出现的耐药突变，都应及时考虑联合核苷类药物共同使用。

1.1TDF对LAM联合ADV经治或耐药患者的疗效有文献报道TDF治疗LAM联合ADV经治患者仍可保持较好的应答率[9]。Patterson[10]在LAM联合ADV治疗CHB失败的患者中，采用前瞻性研究的方法观察TDF在CHB治疗中的抗病毒情况。研究共纳入60例慢性乙型肝炎患者，其中46例使用ADV治疗失败的患者换为TDF治疗，其余14例患者治疗前使用LAM联合ADV，直接换为TDF联合LAM治疗。治疗前基线检测耐药情况，结果显示20例（33%）存在LAM相关变异位点，17例（28%）存在ADV相关变异位点。治疗前中位HBV DNA水平为5.33 log10 IU/m l。患者接受TDF治疗48周后，有27例（46%）患者HBV DNA<15 IU/m l。尽管HBV DNA阴转率较TDF初治患者低，但仍提示TDF能够有效地治疗LAM或ADV治疗失败的患者。Manns et al[11]报道了160例（其中23%为LAM经治）在ADV治疗53周后HBV DNA仍可检测到的患者中，采用TDF治疗24周后，59%ALT正常，77%HBV DNA不可测；至96周后，又有10%患者发生HBeAg血清学转换。

Levero et al[12]筛选出对ADV或LAM联合ADV治疗无效的85例患者，评估TDF对其治疗的病毒学应答率。基线水平显示46.5%患者有ADV耐药变异，包括rtA181V、rtN236T、rtA181V/T+rtN236T和rtI233V，56.3%患者有LAM耐药变异，包括rtL181M、rtL180M+rtM204V/I和rtM204I。在TDF治疗48周时，71%患者达到HBV DNA不可检测水平，且LAM或ADV耐药对病毒学应答没有影响。但体外实验证实在这些ADV耐药变异株中，TDF的活性下降为原来的1/3～1/4。

Berg et al[13]对ADV单药或ADV/LAM联合经治的CHB患者进行国际多中心、随机、双盲再治疗研究，比较TDF单药及其FTC/TDF联合治疗上述患者的疗效。研究共纳入105例CHB患者，基线HBV DNA水平为5.97 lg拷贝/毫升，所有患者均正在服用ADV且用药已达24～96周，病毒定量持续>1000拷贝/毫升，其中大部分患者也曾服用过LAM，且分别有13例和10例患者检出LAM和ADV的相关耐药位点。将所有患者按1：1的比例随机分组，分别给予TDF或TDF/ FTC治疗。治疗过程中，TDF组与TDF/FTC组病毒下降曲线无差异，治疗至48周时，ADV耐药和无ADV耐药患者HBV DNA转阴率(HBV DNA<400拷贝/毫升)分别达到80%和81%，LAM耐药患者和无LAM耐药患者HBV DNA转阴率分别达到92%和79%，且有8%患者出现HBeAg消失，在TDF组观察到1例HBsAg消失。作者认为ADV预存耐药并未影响TDF的抗病毒疗效。鉴于本研究预存耐药患者病例数较少，同时对于24周TDF单药治疗效果差的患者及时加用了FTC，因此对于ADV预存耐药是否会影响后续的TDF疗效，仍有待于前瞻性大样本试验予以证实。

Van B?mmel F et al[14]报道了一项德国和荷兰等15个研究中心参加的回顾性分析，试验纳入了其他NAs类药物经治且无效，换用TDF单药治疗至少6个月的131例患者(具体曾用药为18例为LAM单药，8例为ADV单药，73例为LAM/ADV序贯，29例为LAM/ADV联合，3例为ETV单药)。平均治疗23个月时HBV DNA转阴率为79%，平均治疗11个月时HBeAg转阴率为24%(20/85)，并且观察到4例患者HBsAg消失(分别为治疗9、17、23、25个月)。对于基线即检测出ADV耐药的患者，TDF单药治疗12个月时33%患者出现了HBV DNA的阴转，相对于无ADV耐药患者的9O%，差异有统计学意义(P<0.01)。研究表明，在这一类难治性患者中，TDF单药治疗可有效地抑制病毒复制，而ADV耐药可能会影响其抗病毒疗效。

1.2TDF对ETV经治患者的疗效由于LAM耐药突变后ETV抗病毒活性明显下降，即使使用单药ETV 1 mg/d治疗，5年耐药发生率仍可超过50%，病毒学突破发生率明显增加[15]。所以，现今国际上指南均不再推荐LAM耐药的患者采用ETV 1 mg/d单药挽救治疗方案[16]。Pan et al[17]对ETV经治患者（持续治疗24周，病毒下降≤1 log10拷贝/毫升）换TDF单药治疗。纳入研究的患者14例，均为中国患者，基因型29%为B型，71%为C型；9例为男性；中位年龄为41.5岁（19～64岁）。12例为初始治疗，1例既往曾使用LAM，1例曾使用聚乙二醇干扰素，85.7%为HBeAg阳性，中位HBV DNA基线水平为7.55（5.30～9.40）log10拷贝/毫升，57%转氨酶异常，4例被检测出存在前C区启动子变异。患者在基线水平和换用TDF前均未检测到基因型的变异。ETV治疗的中位时间为64.5周（26～126周）。在换用TDF时，中位HBV DNA基线水平为3.69（3.00～4.90）log10拷贝/毫升，更换TDF后，所有患者均在治疗中位时间30周后获得ALT的复常，并检测不到HBV DNA。在HBeAg阳性的12例患者中，其中2例分别在治疗84周和75周发生了HBeAg血清转换。而在TDF治疗50周（24～160周）的中位观察时间内均未发现病毒学突破。同样，在临床实践中将TDF用于ETV经治的免疫功能不全患者亦未发生病毒学突破。Leemans et al[18]报道了1例HBeAg阳性患者经历干扰素-α→LAM→ETV治疗后出现ETV耐药变异，换用TDF后获得了充分的病毒学应答。该患者共经历2次LAM治疗，第一次LAM治疗虽获得充分病毒学应答，但停药后出现了病毒学和生化学反复，第二次LAM治疗仍获得了充分病毒学应答并维持长达230周，但之后出现了病毒学突破，并在接下来的20周内出现了病毒学反弹，血清HBV DNA>1×108拷贝/毫升。LAM治疗出现病毒学突破20周后加用了ETV（1.0 mg/d），在加用前，HBV DNA多聚酶基因序列分析显示存在LAM相关的耐药变异（rtl180M+rtM204I）。应用LAM联合ETV治疗69周后表现为充分的病毒学应答并出现了HBeAg消失。至96周后停用LAM，保留ETV继续治疗。ETV治疗后的前70周均表现为充分的病毒学应答，第71周检测到血清HBV DNA为4.75 lg拷贝/毫升，且HBeAg再次转为阳性。在血清HBV DNA升至6.10 lg拷贝/毫升，序列分析显示存在ETV相关的耐药变异（rtL180M+rtM204I+rtS202g），换用TDF。TDF治疗第25天即获得了充分的病毒学应答，63 d后发生了HBeAg血清转换。经过106周的连续观察，患者均保持充分病毒学应答和HBeAg血清转换。Sarrecchia et al[19]报道了1例合并骨髓增生不良的HBeAg阳性患者在服用ETV(0.5 mg/d)治疗48周后未获得病毒学应答，换用TDF后获得充分病毒学应答。该患者治疗前血清HBV DNA>8.04 lg IU/m l，HBV DNA多聚酶基因序列分析未发现ETV相关耐药变异。ETV治疗第48周末，血清HBV DNA降至4.43lg IU/m l，序列分析未发现ETV相关耐药变异。ETV治疗第60周末，血清HBV DNA为4.31 lgIU/m l，加用TDF治疗。在ETV联合TDF治疗第8周末，患者血清HBV DNA<12 IU/m l，获得了充分病毒学应答后停用TDF，续予ETV治疗。停用TDF第8周末，血清HBV DNA升至2.36 lg IU/ml，但未发现ETV相关耐药变异，再次加用TDF。在ETV联合TDF治疗第12周末获得充分病毒学应答后停用ETV，保留TDF继续治疗。经过32周的连续观察，患者均保持充分病毒学应答。

综上所述，对于核苷（酸）类药物（LAM、ADV、ETV）经治或无效的CHB患者，TDF单药或TDF联合FTC均显示较好的抗病毒治疗效果，但对HBeAg阴转率、HBsAg阴转率无明显改善，而对于更换治疗方案前即存在ADV相关耐药者，特别是存在rtN236T耐药位点的突变患者，建议考虑TDF与NAs类抗病毒药物联合治疗，可能取得更好的疗效。

2　TDF对核苷（酸）类药物耐药患者的疗效

虽然有体外研究发现某些突变位点与TDF的敏感性降低有关，但到目前为止仍无TDF病毒抵抗的临床研究报告[20]。Snow-Lampart et al[21]在含有2组患者长达144周的TDF三期临床观察中发现，无论是否曾经接受过核苷（酸）类似物抗病毒药物治疗的CHB患者，都几乎不存在TDF耐药现象。Heathcote et al[22]对102例HBeAg阴性和78例HBeAg阳性的患者应用TDF治疗发现，HBV DNA可以下降到400拷贝/毫升以下，且无1例患者出现耐药。美国斯坦福大学医学院Kim et al[23]一项研究表明，符合治疗标准的CHB且无肝硬化的患者，长期应用TDF治疗与肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）的发生风险降低有关。

亚太地区TDF上市较晚，但也有一些数据表明TDF的疗效较好。韩国一项研究[24]显示，411例首次接受治疗的CHB患者在TDF治疗3、6、9和12个月完全病毒学应答（CVR）的累积概率分别为22.8%、53.1%、69.3%和85.0%。随访期间,有7.8%患者HBeAg血清转换和9.8%患者实现HBeAg消失。Seto WK et a1[25]亦有研究显示，接受TDF治疗的CHB患者3年累积病毒抑制率高达为93.3%。

有研究者对目前已经上市的NAs进行荟萃分析。Gloria et al[26]对包括TDF、ADV、LAM、ETV等在内的8种治疗方案进行了Bayesian荟萃分析，认为对于HBeAg阳性患者，ETV和TDF都是目前最有效的治疗药物，但是对于HBeAg阴性患者，TDF比其他治疗方案更有效。

关于TDF治疗CHB的体内研究情况，亦有综合报道：TDF对LAM或ADV耐药者均有效。有报告对2O例LAM耐药同时对ADV应答不显著的患者在换用TDF治疗48周后HBV DNA均有下降，其中有19例HBV DNA检测不到[27]。另有研究显示6例HBeAg阳性的肝硬化患者(对ADV和LAM均耐药，其中3例为代偿期肝硬化，另外3例为失代偿期肝硬化)进行了LAM联合TDF治疗8周后，其中6例HBV DNA检测不到，转氨酶亦降至正常，其中2例失代偿期肝硬化患者Child分级改善。与此同时，还发现LAM联合TDF治疗患者出现耐药性的概率很低。TDF有较强的抑制HBV作用，对HBV野毒株、LAM或ADV诱导的耐药株均有效[28]。

基于ADV与TDF治疗HBeAg阳性/阴性慢性乙型肝炎的随机、双盲、多中心的Ⅲ期临床试验[29，30]结果，欧盟委员会及美国FDA分别于2008年4月和2008年8月批准TDF在其所属地区用于CHB的抗病毒治疗。此外，TDF在土耳其和新西兰也已获准用于CHB的治疗。TDF有良好的安全性,但需要更长期的观察数据。

综上所述，TDF作为一种新型的无环NAs类抗病毒药物，其强效低耐药的特点已被学术界广泛认可[31]，临床研究已积累了大量的临床资料，但对于中国CHB患者的治疗时间尚短，部分研究提示TDF在欧美与亚裔人群存在疗效差异[32]。有关长期用药的疗效和安全性尚在进一步研究，联合用药方案也需进一步探讨。

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（收稿：2015-11-10）

（本文编辑：郭远）

Rescue therapy of tenofovir disoproxil fumarate in hepatitis B patients w ith nucleoside/nucleotide analogue resistant

Lu Ting, Li Chengzhong.Department of Infectious Diseases,Changhai Hospital Affiliated to Second Military Medical Univercity,Shanghai 200433

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.03.000

200082上海市第二军医大学附属长海医院感染病科

卢婷，女，32岁，硕士研究生，主治医师。主要从事慢性肝病及艾滋病的诊治研究。E-mail：lsty_0723@qq.com

李成忠，E-mail：leo_lee66@126.com