淋巴回流功能与类风湿性关节炎相关性及中医药调控机制的研究进展＊

刘 洋，王腾腾，施 杞，王拥军,3，梁倩倩＊＊

（1.上海中医药大学附属龙华医院骨伤科 上海 200030；2.上海中医药大学脊柱病研究所上海 200030；3.上海中医药大学康复医学院 上海 201203）

淋巴回流功能与类风湿性关节炎相关性及中医药调控机制的研究进展＊

刘 洋1,2，王腾腾1,2，施 杞1,2，王拥军1,2,3，梁倩倩1,2＊＊

（1.上海中医药大学附属龙华医院骨伤科 上海 200030；2.上海中医药大学脊柱病研究所上海 200030；3.上海中医药大学康复医学院 上海 201203）

类风湿关节炎是一种慢性、进行性、系统性和自身免疫性的炎症性关节疾病，以发病率高、难治愈为特征。如果治疗不当，可导致不可逆的关节畸形，将会严重影响患者的工作能力和生活质量。近年来，越来越多的研究证实炎症刺激关节周围组织和局部转运淋巴结的淋巴管增生的同时，也会造成集合淋巴管结构和功能异常，并导致关节周围淋巴回流功能障碍。类风湿关节炎炎症下淋巴管回流功能障碍，促进淋巴回流，减轻关节炎症的观点，与中医“痹”证“不通则痛，通则不痛”的观点相一致。另外，中药复方独活寄生汤可以改善淋巴回流功能，促进淋巴管生成，减轻关节炎症。中药有效组分阿魏酸抑制肿瘤坏死因子α刺激淋巴管内皮细胞产生的一氧化氮，减轻一氧化氮对淋巴管平滑肌细胞的损伤，改善慢性炎症下的淋巴回流功能，从而减轻关节炎症。有效组份三七总皂苷可以刺激淋巴管内皮细胞产生VEGF-C促进淋巴管生成。这些研究结果提示起蠲痹作用的中医药很有可能通过调控淋巴回流功能改善类风湿关节炎。本文回顾了淋巴回流功能与炎症性关节炎相关性，讨论现阶段中医药调控淋巴回流功能改善炎症性关节炎的进展，以期为临床治疗类风湿关节炎提供新的思路，为基础研究的进一步发展提供方向，为中医痹证理论提供新的解释。

淋巴系统 淋巴回流 炎症性关节炎 中医药

类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种慢性、系统性、进行性、自身免疫性疾病，以广泛的持续存在的关节滑膜炎及对称性、破坏性的关节病变为特征。其发病率很高，占世界人口的0.5%-1.0%[1]，是一种危害着全世界所有民族和种族的疑难疾病。RA如果治疗不当，可导致不可逆的关节畸形，严重影响患者的工作能力和生活质量[2]。然而，RA的治疗却非常困难，到目前为止，仍然缺乏安全有效的治疗药物[3]。中医学在治疗RA方面历史悠久，积累了丰富的临床经验，在缓解和改善临床症状方面常能取得较好疗效，但作用机制尚不明确。目前亟待深入研究其作用机理，为进一步开发潜在、能有效治疗RA的中药奠定基础。

淋巴系统主要的生理功能是维持机体的体液平衡，免疫监视和胃肠道脂肪酸的吸收[4]。淋巴管包括毛细淋巴管和集合淋巴管，两者分别具有不同的形态、细胞结构和功能。毛细淋巴管由单层淋巴管内皮细胞组成（Lymphatic Endothelial Cells，LECs），其表面特异性表达淋巴管内皮细胞受体-1、平足蛋白（Podoplanin，PDPN）或CD31[5]。集合淋巴管内有瓣膜，来保证淋巴液单向流动，表面由表达α平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，SMA）的淋巴管平滑肌细胞（Lymphatic Smooth Muscle Cells，LSMCs）所覆盖[6,7]。与心血管系统不同的是，淋巴管系统没有中心泵。因此，淋巴液的流动依赖LSMCs的收缩和放松交替运动来推动淋巴液通过瓣膜到达上游回流淋巴结，最终到达静脉循环系统[8,9]。由此可见，LECs和LSMCs正常的结构和功能，对于维持淋巴液的吸收和有效的淋巴回流十分重要。

在炎症性疾病中淋巴系统也发挥重要作用，因为淋巴系统可以将有害的因子和细胞从疾病部位清除。近年来，越来越多的研究证实淋巴回流功能在RA的发生、发展过程中具有重要作用：①从炎症性关节回流的淋巴液中含有大量细胞因子和化学因子[10]；②RA患者和炎症性关节炎小鼠模型的滑膜组织中淋巴管数目增多[11]；③RA发作期关节炎回流淋巴结的体积增加[12,13]；④肿瘤坏死因子-转基 因（Tumor Necrosis Factor-Transgenic，TNF-Tg）和K/BxN等慢性炎症性-侵蚀性关节炎小鼠模型出现淋巴回流功能下降[14]；⑤用VEGFR-3中和性抗体特异性抑制淋巴管生成，减少淋巴回流，会加重TNF-Tg小鼠关节炎症损伤[15]；⑥在关节局部过表达VEGF-C，促进回流，显著减轻关节炎症损伤[16]。总之，以上研究显示关节炎的病情进展与淋巴回流功能紧密相关[17,18]。本文中，我们将详细介绍炎症性关节炎与淋巴系统关系的研究进展，以及中医药调控淋巴系统治疗RA的机制研究进展。

1 关节旁淋巴系统分布和回流功能评价方法

为了解膝关节周围淋巴管的分布，Shi等[19]采用全组织切片扫描成像系统，利用抗PDPN的抗体标记淋巴管内皮细胞，抗α-SMA抗体标记LSMCs，采用双抗体免疫荧光染色技术观察C57BL/6J野生型小鼠的双膝关节集合淋巴管（PDPN+/dSMA+）、毛细淋巴管（PDPN+/dopla）和血管（PDPN-/dopla）的分布情况。研究发现在膝关节周围、滑膜深层、脂肪垫、关节囊的纤维层、关节韧带和髌腱区域的软组织中有到大量PDPN阳性表达的淋巴管，证明淋巴管主要位于邻近滑膜纤维组织及半月板附近的韧带/肌腱和骨头之间的脂肪垫中。但在半月板、关节软骨或软骨下骨骼内没有检测到PDPN阳性表达的淋巴管，这与人体标本分布一致。

除了利用特异性的标记物来检测淋巴管在关节及其周围的分布外，Zhou等[20]利用吲哚菁绿（Indocyanine Green，ICG）近 红 外（Near Infrared，NIR）淋巴成像技术，来检测关节的淋巴管回流功能。实验将ICG注射到小鼠的足底皮下，NIR下拍摄ICG染料中从脚掌，踝关节注入到腘窝淋巴结（Popliteal Lymph Node，PLN）的运行，以及不同时间点ICG在足底的清除率来评价踝关节旁淋巴管的回流功能。我们也可以通过检测ICG在小鼠膝关节的6 h清除率来评价膝关节的淋巴管回流功能。Liang等[17,21]和Zhou等[20]利用该技术检测大动物绵羊的踝关节和膝关节的淋巴回流功能，发现淋巴管搏动频率大动物和小动物类似，小鼠为0.42±0.84至2.19±0.77次/min，绵羊为1.6±0.5次/min；但关节的ICG清除率却有很大差异，小鼠的踝关节在注射后24 h的清除率为90%±3%和膝关节在注射后6 h即有92%±3%的清除率，但是绵羊的踝关节在注射后24 h仍然有很高强度的ICG信号，在注射后96 h才会有86%±6%的清除率。小鼠的踝关节与膝关节清除率的差异，可能是由于膝关节比踝关节离心脏更近。大动物与小动物的清除率差异，可能与体型、关节腔大小、ICG注射量等原因有关。

2 RA关节旁淋巴系统增生

近年来，越来越多的研究证实急慢性炎症反应促进淋巴管的形成。Vybohova等[22]发现在牛皮癣患者、肾移植的排异反应的患者和慢性皮肤炎症小鼠模型中，淋巴内皮细胞增殖，淋巴管过度增生。Wauke等[11]和Paavonen等[23]发现在RA患者滑膜组织标本中，淋巴管数量增加，VEGF-C表达增加。Huh等[13]临床研究显示RA患者的淋巴结增大、淋巴流量增加。Proulx等[12]得出类似的研究结果已在关节炎动物模型的受累关节和PLN得到证实。PLN是局部转运淋巴结，接受膝以下包括踝关节周围组织的淋巴。这些临床和临床前研究证实炎症刺激关节周围组织和局部转运淋巴结的淋巴管增生。

Zhang等[14,24]研究认为炎症因子TNFα通过增加核因子NF-κB与VEGF-C启动子的序列结合，刺激CD11b+/Gr-1-/破骨细胞前体细胞表达VEGF-C。Kelly等[25]和 Zhang等[26]认 为 炎 症因子可以诱发类风湿性关节炎内的滑膜细胞表达VEGF-C，还可以刺激巨噬细胞产生VEGF-C，反馈性抑制巨噬细胞向M1型分化，减少炎症因子表达。

3 RA关节炎症急慢性期淋巴回流功能异常

Zhou等[20]首先观察到K/BxN小鼠在关节炎急性期（诱导1个月以内）淋巴管波动频率（Pulse）加快，T-in（初始检测到ICG的时间）缩短，T-max（达到最大强度所需时间）缩短，S-max（观察到ICG信号强度最大值）增强，24 h足底ICG信号清除率增加，但是在慢性期（诱导3月后），淋巴回流功能则返回到WT水平。此后，Zhou等[16]测试5月龄以上TNF-Tg小鼠慢性炎症性关节炎模型的淋巴回流功能，发现其Pulse和清除率都降低。这些研究结果表明，淋巴功能和炎症性关节炎具有紧密的相关性：在炎症急性阶段，淋巴回流功能增加；在慢性期，淋巴回流功能下降。

4 充足的淋巴回流功能有助于减轻关节炎症

为了进一步评价淋巴系统与RA的关系，Guo R等[15]给予TNF-Tg小鼠腹腔注射VEGFR-3中和性抗体来阻止淋巴管生成。研究发现阻断VEGFR-3会加重关节滑膜炎症和局灶性骨和软骨缺损，减少PLN体积，降低淋巴回流功能。这些结果表明，淋巴回流功能和淋巴管生成在慢性关节炎是重要的补偿调节作用。

之后Zhou等[16]将重组过表达VEGF-C腺病毒注射到TNF-Tg小鼠的踝关节内，3个月后，TNF-Tg小鼠踝关节旁淋巴回流功能增强，淋巴管生成增加，踝关节内滑膜炎症减少，骨侵蚀、软骨缺损和破骨细胞数量减少。研究结果表明促进淋巴回流功能是治疗RA潜在的手段。

5 慢性炎症性关节炎淋巴回流功能下降的机制

Benaglio等[27]和Bouta等[28]有观点认为在RA慢性系统性炎症进程中，淋巴管回流功能障碍的原因是炎症细胞通过某种未知的机制引起回流淋巴管收缩能力下降，造成LECs和/或LSMCs损伤、凋亡及进一步的淋巴管破坏，使得淋巴回流功能障碍，造成受累关节内炎症性滑膜液聚集，而无法被清除。一氧化氮（Nitric Oxide，NO）具有调控LSMCs舒张的功能，是调节淋巴管发挥收缩以及回流功能的重要因子[29,30]。急性炎症可以刺激CD11b+Gr-1+细胞表达诱导型一氧化氮合酶（Inducible Nitric Oxide Synthase，iNOS），产生NO，减弱LSMCs的收缩[31]。如果遗传性去除基础NO，可以增加小鼠集合淋巴管的收缩活性[32]。此外，NO和iNOS也参与了炎症性关节炎的病理过程，例如：RA患者血清、尿液和滑膜液中NO含量增加[33,34]，RA患者滑膜组织iNOS水平高于骨性关节炎患者的滑膜组织，而正常关节的滑膜组织缺乏iNOS表达[35-38]。

Liang等[21]研究发现，与WT相比，TNF-Tg小鼠来源的LECs有高倍的iNOS信使RNA水平。双免疫荧光染色显示TNF-Tg小鼠关节旁PDPN标记阳性的淋巴管表达强iNOS荧光信号。0.1 ng·mL-1TNFα即可以刺激淋巴管内皮细胞表达40倍iNOS（已知TNFTg小鼠外周循环TNFα的含量为1.2-1.3 ng·mL-1）。建立LECs与LSMCs共培养体系，1 ng·mL-1TNFα预处理后的LECs可以造成LSMCs功能基因的mRNA表达量减少。TNFα刺激LECs产生NO，完全被iNOS抑 制 剂（Aminoguanidine Hemisulfate Salt，Ami）所阻断，Ami逆转TNFα前处理后的LECs造成的LSMCs标记基因表达下降。局部在TNF-Tg小鼠炎症性足底皮下注射iNOS特异性抑制剂L-N6-（1-iminoethyl）lysine 5-tetrazole-amide可以恢复老龄TNF-Tg小鼠淋巴回流功能。这些结果表明RA慢性炎症情况下，LECs表达iNOS，产生NO，损伤集合淋巴管的LSMCs，使其失去正常LSMC表型和收缩功能，导致淋巴回流障碍，加重关节炎症。

6 淋巴回流功能和关节炎中B细胞相关性研究

除了淋巴管的吸收及回流功能以外，淋巴系统内炎性细胞的堵塞也是造成淋巴回流能力降低的重要原因之一。前期研究发现5月龄以上的TNFTg小鼠常常会出现两侧PLN大小不一的情况，而萎缩淋巴结一侧的膝关节滑液体积以及关节损伤程度重于扩张淋巴结一侧的膝关节，且萎缩淋巴结一侧的淋巴回流能力降低，淋巴管收缩节律消失，病理切片显示萎缩淋巴结内副皮质窦堵塞。流式细胞仪检测在淋巴结内堵塞的细胞是CD23+/CD21hiB细胞（即B-in细胞）[39]。如果用B细胞清除疗法（B Cell Depletion Therapy，BCDT），尽管无法恢复淋巴管收缩功能，却可以促进淋巴回流和减轻关节损伤[40]。

7 中医药调控淋巴回流功能治疗炎症性关节炎的研究进展

中医学理论认为，RA属于“痹病”范畴。中医对于其病因病机的阐述最早见于《黄帝内经》，《素问·痹论》指出：“风、寒、湿三气杂至，合而为痹，其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为著痹也”。《中藏经》曰：“痹者闭也”，即正虚感邪是痹证发生的根本病机，可概括为：正气亏虚，筋骨失养，故肢节屈伸不利，风寒湿邪乘虚而入，使气血运行受阻，久而成经脉气血瘀滞，不通则痛。

痹病“不通则痛”的特点与淋巴管回流功能障碍加重关节炎症的病理表现极为类似。那么，具有“止痹痛”作用的中药是否通过促进淋巴回流，来起到治疗“痹病”的作用呢？下面通过中药复方及有效组份的药理研究来阐释这一机理。

7.1 独活寄生汤促进淋巴回流功能改善类风湿性关节炎

独活寄生汤有祛风湿、止痹痛、益肝肾、补气血的功效，主治痹症日久、肝肾两亏和气血不足证，临床常用于治疗RA[41]。Chen等[42]用独活寄生汤对TNF-Tg小鼠进行灌胃，对照组给予相同体积的生理盐水，每天一次，共12周。同月龄同窝WT小鼠给予相同体积的生理盐水，作为阴性对照。在第12周，所有的小鼠再次进行NIR-ICG成像检测，然后对踝关节进行组织染色分析。组织学染色显示独活寄生汤治疗减轻了TNF-Tg小鼠滑膜炎症、骨侵蚀、软骨侵蚀状况，减少了破骨细胞数目，改善了淋巴回流功能。免疫组织化学染色结果显示，独活寄生汤还促进了TNF-Tg小鼠踝关节淋巴管生成。这些研究结果表明独活寄生汤可促进淋巴回流功能，改善RA关节炎症，减轻炎症造成的关节损害，促进淋巴管生成。

7.2 阿魏酸治疗改善TNF诱导的炎症性关节炎

阿魏酸是独活寄生汤中活血药当归、川芎的有效成分之一，常用于治疗心血管疾病和关节炎。Liang等[21]研究发现阿魏酸抑制TNF诱导LECs表达iNOS和产生NO，减少TNF诱导后的LECs对LSMCs的功能基因H1-calponinl，sMYH等的抑制作用。于是我们利用TNF-Tg小鼠观察阿魏酸的体内效果，发现治疗12周后，阿魏酸可以减轻TNF-Tg小鼠的关节炎症，促进其淋巴回流功能。因此，认为阿魏酸可能通过抑制TNF诱导的LECs产生NO，减轻NO对LSMCs的损伤，促进淋巴回流功能，减少关节局部炎性产物堆积，从而减少关节损伤。

7.3 三七总皂苷通过刺激LECs表达VEGF-C促进淋巴管生成

三七总皂苷是三七的提取物，中医认为三七具有活血止血的功效，常用于治疗心、脑血管疾病、炎症和创伤等。Li等[43]利用转基因斑马鱼筛选对淋巴管生成有促进作用的中药，发现三七总皂苷可以促进斑马鱼淋巴管生成；体外研究中我们发现三七总皂苷促进淋巴管内皮细胞增殖、迁移和成管，而其成管作用可以被VEGFR3抑制剂所阻断，三七总皂苷促进淋巴管内皮细胞VEGF-C mRNA和蛋白表达，PI3K、ERK1/2和P38MAPK信号通路的抑制剂可以降低三七总皂苷促进的VEGF-C表达。研究结果表明，三七总皂苷通过刺激LECs表达VEGF-C来促进淋巴管生成。该研究首次从淋巴管生成角度评价中药有效成分的作用机制。

7.4 促进淋巴回流与中医“痹病”的探讨

前期研究发现具有“止痹痛”作用的中药复方独活寄生汤可以改善淋巴回流功能，促进淋巴管生成，减轻关节炎症。其中，活血作用的中药有效组份阿魏酸可以抑制炎症因子诱导的LECs表达iNOS，从而改善淋巴回流功能，减轻关节炎症。另一类活血药三七的有效组份三七总皂苷可以促进LECs表达VEGF-C，促进淋巴管生成。这些研究结果初步揭示中药复方可以调节慢性炎症下的淋巴管生成和淋巴回流功能，有可能通过这一机制改善关节炎症。这为中医药治疗“痹病”的药理机制研究开拓了新领域。

前期研究结果为人们对中医“痹病”的理解提供了新的思路。慢性炎症下淋巴回流功能障碍、淋巴结堵塞和关节炎加重与“痹病”观点中气血运行受阻，经脉气血瘀滞，不通则痛的观点不谋而合。现代医学采用促进VEGF-C表达，刺激淋巴管生成和修复，或抑制iNOS表达，改善淋巴回流功能或抗B细胞疗法，清除堵塞的淋巴结，都可以减轻关节炎症，这些也与中医治疗“痹病”的理念“通则不痛”一致。常用于治疗“痹病”的中药复方独活寄生汤、中药有效组份阿魏酸和三七总皂苷确实可以通过促进淋巴回流功能或促进淋巴管生成来起到改善关节炎症的作用。这些结果均提示淋巴系统在“痹病”发生、发展、复发和治疗中充当着“经脉”的作用；血管系统在“痹病”的病理过程中却发挥着相反的作用。抑制血管生成可以减轻关节炎症，而抑制淋巴管生成会加重关节炎症。因此，相对于血管系统，在关节炎“痹病”病理过程中，淋巴系统更符合“经脉”的作用。

8 小结

淋巴功能和炎症性关节炎相关性的研究属于相对较新的领域，其中还有很多未解的问题。例如：炎症性关节炎患者的淋巴回流功能如何受损？药物如何影响淋巴管生成和影响淋巴回流功能？是否还存在其他通痹的中药能对淋巴管的生成和功能起促进作用？这些问题需要进一步探究。促进淋巴回流功能改善炎症性关节炎在未来很有可能会成为潜在的重要治疗方向。

1 Firestein G S. Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Nature, 2003, 423(6937)： 356-361.

2 Bergman M J. Social and economic impact of inflammatory arthritis. Postgrad Med, 2006： 5-11.

3 Colebatch A N, Marks J L, Edwards C J. Safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs, including aspirin and paracetamol (acetaminophen) in people receiving methotrexate for inflammatory arthritis (rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, other spondyloarthritis). Cochrane Database Syst Rev, 2011, 9(11)：CD008872.

4 Zawieja D. Lymphatic biology and the microcirculation： past, present and future. Microcirculation, 2005. 12(1)： 141-150.

5 Wilting J, Becker J, Buttler K, et al. Lymphatics and inflammation. Curr Med Chem, 2009, 16(34)： 4581-4592.

6 van der Flier A, Badu-Nkansah K, Whittaker C A, et al. Endothelial alpha5 and alphav integrins cooperate in remodeling of the vasculature during development. Development, 2010, 137(14)： 2439-2449.

7 Zhou F, Chang Z, Zhang L, et al. Akt/protein kinase B is required for lymphatic network formation, remodeling, and valve development. Am J Pathol, 2010, 177(4)： 2124-2133.

8 von der Weid P Y, Zawieja D C. Lymphatic smooth muscle： the motor unit of lymph drainage. Int J Biochem Cell Biol, 2004, 36(7)： 1147-1153.

9 Van Helden D F. Pacemaker potentials in lymphatic smooth muscle of the guinea-pig mesentery. J Physiol, 1993. 471： 465-479.

10 Olszewski W L, Pazdur J, Kubasiewicz E, et al. Lymph draining from foot joints in rheumatoid arthritis provides insight into local cytokine and chemokine production and transport to lymph nodes. Arthritis Rheum, 2001. 44(3)： 541-549.

11 Wauke K, Nagashima M, Ishiwata T, et al. Expression and localization of vascular endothelial growth factor-C in rheumatoid arthritis synovial tissue. J Rheumatol, 2002. 29(1)： 34-38.

12 Proulx S T, Kwok E, You Z, et al. Longitudinal assessment of synovial, lymph node, and bone volumes in inflammatory arthritis in mice by in vivo magnetic resonance imaging and microfocal computed tomography. Arthritis Rheum, 2007, 56(12)： 4024-4037.

13 Huh Y M, Kim S, Suh J S, et al. The role of popliteal lymph nodes in differentiating rheumatoid arthritis from osteoarthritis by using CE 3D FSPGR MR imaging： relationship of the inflamed synovial volume. Korean J Radiol, 2005, 6(2)： 117-124.

14 Zhang Q, Lu Y, Proulx S T, et al. Increased lymphangiogenesis in joints of mice with inflammatory arthritis. Arthritis Res Ther, 2007, 9(6)： R118.

15 Guo R, Zhou Q, Proulx S T, et al. Inhibition of lymphangiogenesis and lymphatic drainage via vascular endothelial growth factor receptor 3 blockade increases the severity of inflammation in a mouse model of chronic inflammatory arthritis. Arthritis Rheum, 2009, 60(9)： 2666-2676.

16 Zhou Q, Guo R, Wood R, et al. Vascular endothelial growth factor C attenuates joint damage in chronic inflammatory arthritis by accelerating local lymphatic drainage in mice. Arthritis Rheum, 2011, 63(8)： 2318-2328.

17 Liang Q Q, Shi Q, Wood R W, et al. Peri-articular lymphatic system and "Bi" theory of Chinese medicine in the pathogenesis and treatment of arthritis. Chin J Integr Med, 2015, 21(9)： 648-655.

18 Polzer K, Baeten D, Soleiman A, et al. Tumour necrosis factor blockade increases lymphangiogenesis in murine and human arthritic joints. Ann Rheum Dis, 2008, 67(11)： 1610-1616.

19 Shi J, Liang Q, Zuscik M, et al. Distribution and alteration of lymphatic vessels in knee joints of normal and osteoarthritic mice. Arthritis Rheumatol, 2014, 66(3)： 657-666.

20 Zhou Q, Wood R, Schwarz E M, et al. Near-infrared lymphatic imaging demonstrates the dynamics of lymph flow and lymphangiogenesis during the acute versus chronic phases of arthritis in mice. Arthritis Rheum, 2010, 62(7)： 1881-1889.

21 Liang Q, Ju Y, Chen Y, et al. Lymphatic endothelial cells efferent to inflamed joints produce iNOS and inhibit lymphatic vessel contraction and drainage in TNF-induced arthritis in mice. Arthritis Res Ther, 2016, 18： 62.

22 Výbohová D, Adamicová K, Mellová Y, et al. Microvascular changes in relation to inflammation and epidermal hyperplasia in chronic cutaneous lesions of psoriasis vulgaris. Histol Histopathol, 2016： 11811.

23 Paavonen K, Mandelin J, Partanen T, et al. Vascular endothelial growth factors C and D and their VEGFR-2 and 3 receptors in blood and lymphatic vessels in healthy and arthritic synovium. J Rheumatol, 2002, 29(1)： 39-45.

24 Zhang Q, Guo R, Lu Y, et al. VEGF-C, a lymphatic growth factor, is a RANKL target gene in osteoclasts that enhances osteoclastic bone resorption through an autocrine mechanism. J Biol Chem, 2008, 283(19)： 13491-13499.

25 Kelly S, Bombardieri M, Humby F, et al. Angiogenic gene expression and vascular density are reflected in ultrasonographic features of synovitis in early rheumatoid arthritis： an observational study. Arthritis Res Ther, 2015, 17： 58.

26 Zhang Y, Lu Y, Ma L, et al. Activation of vascular endothelial growth factor receptor-3 in macrophages restrains TLR4-NF-kappaB signaling and protects against endotoxin shock. Immunity, 2014, 40(4)： 501-514.

27 Benaglio F, Vitolo B, Scarabelli M, et al. The draining lymph node in rheumatoid arthritis： current concepts and research perspectives. Biomed Res Int, 2015, 2015： 420251.

28 Bouta E M, Li J, Ju Y, et al., The role of the lymphatic system in inflammatory-erosive arthritis. Semin Cell Dev Biol, 2015, 38： 90-97.

29 Mathias R, von der Weid P Y. Involvement of the NO-cGMP-K(ATP) channel pathway in the mesenteric lymphatic pump dysfunction observed in the guinea pig model of TNBS-induced ileitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2013, 304(6)： G623-G634.

30 Schmid-Schonbein G W. Nitric oxide (NO) side of lymphatic flow and immune surveillance. Proc Natl Acad Sci U S A, 2012, 109(1)： 3-4.

31 Liao S, Cheng G, Conner D A, et al. Impaired lymphatic contraction associated with immunosuppression. Proc Natl Acad Sci U S A, 2011, 108(46)： 18784-18789.

32 Scallan J P, Davis M J. Genetic removal of basal nitric oxide enhances contractile activity in isolated murine collecting lymphatic vessels. J Physiol, 2013, 591(8)： 2139-2156.

33 Farrell A J, Blake D R, Palmer R M, et al. Increased concentrations of nitrite in synovial fluid and serum samples suggest increased nitric oxide synthesis in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis, 1992, 51(11)：1219-1222.

34 Grabowski P S, England A J, Dykhuizen R, et al. Elevated nitric oxide production in rheumatoid arthritis. Detection using the fasting urinary nitrate：creatinine ratio. Arthritis Rheum, 1996, 39(4)： 643-647.

35 McInnes I B, Leung B P, Field M, et al. Production of nitric oxide in the synovial membrane of rheumatoid and osteoarthritis patients. J Exp Med, 1996, 184(4)： 1519-1524.

36 Sakurai H, Kohsaka H, Liu M F, et al. Nitric oxide production and inducible nitric oxide synthase expression in inflammatory arthritides. J Clin Invest, 1995, 96(5)： 2357-2363.

37 Connor J R, Manning P T, Settle S L, et al. Suppression of adjuvantinduced arthritis by selective inhibition of inducible nitric oxide synthase. Eur J Pharmacol, 1995, 273(1-2)： 15-24.

38 Grabowski P S, Wright P K, Van't Hof R J, et al. Immunolocalization of inducible nitric oxide synthase in synovium and cartilage in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Br J Rheumatol, 1997, 36(6)： 651-655.

39 Li J, Kuzin I, Moshkani S, et al. Expanded CD23(+)/CD21(hi) B cells in inflamed lymph nodes are associated with the onset of inflammatoryerosive arthritis in TNF-transgenic mice and are targets of anti-CD20 therapy. J Immunol, 2010, 184(11)： 6142-6150.

40 Li J, Ju Y, Bouta E M, et al. Efficacy of B cell depletion therapy for murine joint arthritis flare is associated with increased lymphatic flow. Arthritis Rheum, 2013, 65(1)： 130-138.

41 Zhao J, Zha Q, Jiang M, et al. Expert consensus on the treatment of rheumatoid arthritis with Chinese patent medicines. J Altern Complement Med, 2013, 19(2)： 111-118.

42 Chen Y, Li J, Li Q, et al. Du-Huo-Ji-Sheng-Tang attenuates inflammation of TNF-Tg mice related to promoting lymphatic drainage function. Evid Based Complement Alternat Med, 2016, 2016： 7067691.

43 Li J, Chen Y, Zhang L, et al. Total saponins of panaxnotoginseng promotes lymphangiogenesis by activation VEGF-C expression of lymphatic endothelial cells. J Ethnopharmacol, 2016, 193： 293-302.

A Research Progress on the Correlation Between Lymphatic Reflux and Rheumatoid Arthritis and the Regulatory Effect of Traditional Chinese Medicine

Liu Yang1,2, Wang Tengteng1,2, Shi Qi1,2, Wang Yongjun1,2,3, Liang Qianqian1,2
(1. Department of Orthopaedics, Longhua Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, China; 2. Institute of Spinal Diseases, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, China; 3.School of Rehabilitation Medicine, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, China)

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic, progressive, systematic, autoimmunity and inflammatory jointdisease with high morbidity and low recovery rate. Inappropriate treatment may result in the irreversible joint deformity and seriously affect the ability to work and quality of life of RA patients. In recent years, a growing number of studies have certified that inflammation activated lymphangiogenesis in the tissue around the joints and local transport lymph node, resulting in the abnormal structure and disfunction of lymphatic collection. The dysfunction of lymphatic drainage in RA and the view of promoting lymphatic drainage in order to reduce inflammation of the joint chimed with "Bi" theory, namely pain caused by obstruction can be mitigated by clearing the obstruction, in traditional Chinese medicine. It was reported that Du Huo Ji Sheng decoction alleviated arthritis by promoting lymphatic recycle and lymphangiogenesis. Previous studies showed that Chinese medicine effective component of ferulic acid inhibited NO expression in lymphatic endothelial cells stimulated by tumor necrosis factor α for relieving the injury of lymphatic vascular smooth muscle cells and improving lymphatic reflux function. Panax notoginseng saponins promoted lymphangiogenesis by increasing the release of VEGF-C from lymphatic endothelial cells. These resultes indicated that “Juanbi" effect of traditional Chinese medicine may produced by regulating lymphatic drainage in the joints in RA. This paper reviewed the relationship between lymphatic drainage function and inflammatory arthritis and discussed the effects of Chinese medicine on lymphatic reflux function and related progress on inflammatory arthritis in expectation of providing the novel approaches for clinical treatments of RA and a new interpretation of Bi theory.

Lymphatic system, lymphatic drainage function, rheumatoid arthritis, traditional Chinese medicine

10.11842/wst.2016.11.004

R274

A

（责任编辑：朱黎婷，责任译审：朱黎婷）

2016-11-04

修回日期：2016-11-11

＊ 国家自然科学基金委重点项目（81330085）：痰瘀型类风湿性关节炎与淋巴关系的基础研究，负责人：施杞；国家自然科学基金委重大国际合作项目（81220108027）：益气祛湿法调控淋巴系统对炎症性关节炎的影响，负责人：王拥军；国家自然科学基金委面上项目（81673990）：蠲痹汤调节淋巴管内皮细胞TNFα/iNOS/NO信号通路促进淋巴回流防治类风湿性关节炎的研究，负责人：梁倩倩；教育部高等学校全国优秀博士学位论文作者专项资金资助项目（201276）：负责人：梁倩倩；上海市龙华医院龙医创新团队（LYCX-01）：祛瘀化瘀防治颈痛和炎性关节炎的基础研究，负责人：梁倩倩；上海市卫计委中医药三年行动计划项目（ZY3-CCCX-2-1002）：国家中医临床研究基地建设项目，负责人：崔学军；筋骨理论与治法教育部重点实验室，负责人：王拥军。

＊＊ 通讯作者：梁倩倩，副研究员，硕士生导师，主要研究方向：中医药防治慢性骨与关节疾病。