NMDA受体NR2B亚基在慢性内脏痛敏及针灸治疗中的作用

翁志军　王立东　季亚婕,2　谭琳蓥　谢恒如　刘慧荣　吴焕淦

(1 上海市针灸经络研究所,上海,200030; 2 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院,上海,200437)



NMDA受体NR2B亚基在慢性内脏痛敏及针灸治疗中的作用

翁志军1王立东1季亚婕1,2谭琳蓥1谢恒如1刘慧荣1吴焕淦1

(1 上海市针灸经络研究所,上海,200030; 2 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院,上海,200437)

摘要N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体具有多种不同亚基,且在中枢分布不同,N-甲基-D-天门冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)参与体内各种信号的传递和调节神经元的兴奋性,如介导躯体和内脏疼痛的发生和发展,NMDA受体中NR2B亚型与疼痛相关机制研究关系最为密切,内脏痛(Visceral Pain)是临床常见的症状,主要是由于各脏器及胸腹壁层的感觉神经末梢受到强烈机械、化学刺激,也可由局部缺血、平滑肌痉挛及代谢产物不能及时排除而引起的疼痛感觉。电针在内脏痛的临床治疗中疗效肯定,实验研究发现电针对中枢NMDA受体尤其是NR2B亚基具有调控作用,初步揭示了电针镇痛又一潜在靶点,本文就NR2B亚基的结构、功能、参与慢性内脏痛的机制,以及近些年针灸治疗慢性内脏痛的机制研究进行概述。

关键词NMDA受体;NR2B;内脏痛;针灸

疼痛的治疗属于医学领域中的难题,长期药物应用尚存在诸多弊端,传统中医针灸在镇痛方面疗效已得到临床证实,但尚缺乏足够细胞与分子生物学方面的证据。中枢NMDAR在疼痛的发生与维持方面发挥着重要作用,包括参与疼痛记忆和可塑性的产生,针灸镇痛机制研究中,NMDAR的NR2B亚基的作用逐步得到揭示[1-3],NR2B选择性阻滞可能会为内脏痛治疗提供新的思路[4]。

1NR2B亚基的结构

谷氨酸是介导痛觉信息传递的兴奋性神经递质之一[5],其受体分为离子型(iGluR)和代谢型谷氨酸受体(mGluR),2大类。iGluR主要分布在神经元的突触部位,当突触前释放的谷氨酸作用于突触后膜的iGluR时,可诱发神经元兴奋反应,这对神经元之间的信息传递、突触可塑性调节以及学习记忆的形成等过程具有重要的作用[6-7]。根据iGluR对不同的激动剂的相对选择性及其氨基酸序列同源程度,可分为AMPAR、KAR和NMDAR。NMDAR是一种异聚体复合物,包括NR1,NR2(A、B、C、D)和NR3(A、B)亚基[8]。NR2B由胞内的C端、Ml-M4跨膜区域和胞外的N端结构域3个部分组成。胞外N2端含糖苷化位点以及配体结合位点等结构。M1和M3之间形成孔袢,其近M1侧含有一个未完全跨膜的M2短螺旋片段。M2端含有天冬酰胺的残基,对Ca2+的通透性起着重要作用。NR2B的谷氨酸配体结合结构域呈球囊形,分别由位于近氨基端的Sl和位于M3和M4之间的S2组成[9]。此外NR1和NR2B组成的NMDA受体通道具有高Ca2+的选择通透性和温度敏感性等特点[10]。NR2亚基只有与NR1结合时才能形成有功能的NMDA受体,通常是由2个NR1亚单位和2个NR2亚单位构成的同源或异源聚体,甘氨酸和谷氨酸结合部位分别在NR1和NR2亚单位的类似区域[11]。

2NR2B亚基的分布

NR2B在中枢神经系统呈现选择性分布,尤其在中枢神经系统痛觉信息传递与调制相关通路(如脊髓和前脑),NR2亚基在脊髓分布具有一定规律,NR2A和NR2D多集中分布在脊髓全层,NR2C的表达相对较少,以NR2B为表达数量最多、密度最高,主要局限分布在脊髓背角[12],尤以脊髓背角的Ⅰ、Ⅱ层表达最为明显。利用胃蛋白酶消化抗原暴露技术发现,在此两层观察到NR2B的分布[13]。有研究使用膜片钳技术记录突触电流,发现在脊髓胶状质层[14]亦有NR2B的表达[15]。NMDA受体主要分布于神经细胞突触后膜,尤其在致密区(Postsynaptic Density,PSD),在PSD周围和非突出胞膜上也有分布,依次称为突触后、突触外NMDAR。此外在胶质细胞[16]上也有分布。NMDAR组成和分布的复杂性可能是造成NMDAR功能的多样性的原因。大脑中NR2B的分布也具有选择性。NR2B在皮质、海马、纹状体丘脑和嗅球等区域表达明显[17]。Goebel等[18]发现NR2B mRNA在CNS分布高低顺序依次为:皮质、嗅球、海马、纹状体、上丘,而皮质、海马、纹状体和嗅球都位于前脑[19]。RT-PCR检测发现小脑浦肯野细胞、嗅皮层、视皮层和运动皮层的NR1,NR2(A-D)和NR3(A-B)的表达[20]。

3NR2B亚基与内脏痛外周神经敏化

DRG神经元含外周突、中枢突,外周突末梢将接受的直接伤害性刺激传递至中枢突末梢,引起脊髓背角浅层神经递质的释放来传递痛觉冲动,与此相关的递质包括谷氨酸、天冬氨酸、CGRP和SP等。NR2B集中表达在DRG细初级传入纤维,含这类亚基的NMDA受体可能对神经递质的释放有调节作用[21]。IBS大鼠腰骶DRG神经元将合成NR2B蛋白传输至中枢端(脊髓背角Ⅰ层的突触前膜),出现表达的升高,说明NR2B参与了内脏通外周传入敏化过程。结直肠机械性扩张刺激可以使新生鼠感觉传入神经可塑性受到影响,造成成年鼠的感觉神经传入过敏,NR2B亚基在此病理过程的持续中起到重要作用。

4NR2B与内脏痛中枢神经敏化

内脏受到机械性牵拉、炎性反应、缺血、溃疡、痉挛、梗阻、肿瘤等刺激可导致内脏痛,特点是疼痛性质模糊,定位不明确,在临床上是一种极为普遍的症状,且往往伴有不愉快的情绪反应和防御反应。内脏痛机制相当复杂。在内脏高敏感(内脏痛)状态下,已有研究发现,伤害性和非伤害性刺激均能使机体表现出外周和中枢水平的敏化,其中的中枢敏化是被认为是内脏痛觉过敏和内脏高敏感性发生发展过程中最为关键的因素[22-23],是目前研究的热点,越来越多的证据表明中枢NMDAR的参与是内脏痛觉过敏-中枢敏感化的一个重要环节[24-25]。

4.1脊髓神经敏化内脏将接收到的刺激信号经初级传入神经投射至胸腰段、腰骶段,NR2B亚基在脊髓水平(以腰骶段为主)的伤害性信息传递、痛觉敏化产生和维持方面发挥重要作用[26-28]。NMDAR的拮抗剂不能改变未致敏大鼠的痛阈,说明NMDAR在内脏痛敏中起到某种特异性作用。在IBS模型大鼠胸腰段和腰骶段镜下观察到NR2B蛋白呈现高表达,且在大鼠早期生活状态中颇为明显[29],表明IBS慢性内脏痛觉敏感可能与胸腰、腰骶水平的NR2B亚单位异常表达有关,进一步研究发现,脊髓水平NR2B亚基的磷酸化能进一步放大此种内脏痛敏的程度[30],提示NR2B在慢性内脏痛的信息传递过程中可能起重要作用。传递至脊髓背角的持续性伤害性刺激促进谷氨酸释放增多,激活NMDA受体后导致钙离子内流,进一步激活蛋白激酶C(PKC),再通过PKC使NMDA受体磷酸化,同时神经元的兴奋性可因一氧化氮而发生变化,向中枢进一步传递伤害性信息引起痛觉过敏[31]。70%C类纤维与Aδ纤维的末梢有NR2B表达,说明突触前膜中的NR2B为主要亚型,且与中枢脊髓水平的痛觉传递有密切关系。脊髓鞘内注射NMDA受体的激动剂能够增强内脏刺激诱发的疼痛反应,并呈现剂量依赖性。NMDA介导了结直肠机械性扩张刺激引发的神经元的放电增强,同时伴随强烈的后发放电[32],在“躯体—内脏会聚神经元”可引起相应躯体外周感受野的扩大,NMDA能易化脊髓水平对伤害性结直肠扩张刺激的痛行为表现,并提高脊髓背角神经元的反应性,脊髓NMDA受体介导神经元对内脏伤害性传入的高兴奋性[33-34]。由于慢性内脏痛发生发展受多种因素影响,其机制还有待于进一步深入研究。

4.2脑神经敏化NMDA等递质在正常大鼠内脏感觉及躯体痛觉敏化中发挥作用[35-36]。在中枢敏化中,NMDAR的重要作用体现在2个方面:1)NMDA受体激活多发生在对C纤维的反复刺激所致的wind-up现象;2)中枢敏感化可被竞争性/非竞争性NMDAR拮抗剂抑制[37]。多项研究发现,在长时程突触可塑性变化中有NMDA受体参与介导[38-39],推断NMDAR在慢性内脏痛的中枢敏化形成中起到关键作用。NR2B亚型主要分布于前脑,内脏高敏感幼鼠前扣带回皮质(ACC)在内脏疼痛调节通路中具有重要作用,实现的方式是通过上调NMDA受体的数量和活性[40],ACC区域有NR2A和NR2B的分布,NR2A、NR2B亚基在前扣带回皮质区域介导的中枢性内脏痛敏反应中发挥调节作用[41],且在增强伤害性信号传递的作用中呈正相关。突触前膜释放Glu等兴奋性神经递质后,结合NMDAR亚基NR2A、NR2B,导致大量Ca2+自胞外内流而触发Ca2+依赖性酶反应过程是其可能的作用机制。持续兴奋性突触后电位导致了长时程增强效应,增强了伤害性信号的传递,同时ACC内磷酸化CaMKII与NMDA受体NB2A/B亚单位可以共同促进内脏痛觉过敏[42]。

5NMDA受体在针灸治疗慢性内脏痛的作用

针灸疗法具有“简、便、验、廉”的优点,且不良反应少,在临床治疗中应用广泛。近来关于针灸镇痛的研究亦受到国内外的持续关注。电针能够明显抑制急性内脏痛和IBS大鼠在不同等级压力刺激下的腹壁撤回反射评分(Abdominal Withdrawal Reflex，AWR)以及腹直肌电(Rectus Abdominis Electromyogram,EMG)[43]。针灸镇痛的同时,对于中枢NMDA受体尤其是NR2B亚基及其磷酸化的表达存在抑制效应。电针可能通过下调NR2B亚基的表达,干预中枢敏化的形成和维持,发挥一定的镇痛效果[44]。在NR2B基因表达方面,针灸亦可通过对引起中枢敏化相关脊髓神经元NR2B亚单位mRNA表达的下调作用,发挥其调整大鼠痛觉信息调控机制的作用[45]。NMDA受体是对Ca2+通透性最高的配体门控通道之一,其对Ca2+的通透性是对Na+和K+通透性的5～10倍。体内Ca2+的过度激活则会引起Ca2+的过量内流,促进细胞内的痛觉信号转导及一系列与疼痛有关的神经递质的释放。因此,针灸除了能够通过调节NMDA受体NR2B亚基在中枢的表达,是否能够通过改变NR2B亚基的电生理特性,调控其功能状态,来抑制疼痛信号的传递,值得进一步的探索研究。针灸治疗内脏痛具有良好的疗效[46-48],但NMDA受体参与内脏痛觉信息的转导是复杂的病理过程,且针灸缓解内脏痛的作用机制亦较为复杂,有待进一步的研究。现有研究表明,针灸可能通过影响中枢NMDA受体尤其是NR1和NR2B亚基的表达,实现其缓解内脏痛的作用。这可能是针灸缓解内脏痛的一个潜在靶点[49]。电针对慢性内脏痛敏IBS大鼠具有良好的治疗作用,其作用机制可能通过下调脑内RVM中NMDAR-1受体表达来发挥的[50]。胃扩张疼痛大鼠脊髓背角中NR-2B阳性细胞数显著升高,对足三里穴给予不同刺激强度针刺后,缓解了胃扩张引发的大鼠应激反应[51],针刺信号在脊髓背角水平抑制了NR2B的表达,还有研究发现,足三里穴区的初级感觉传入神经与胃的传入神经的节段存在部分重叠,足三里穴给予电针刺激后,能够翻转/拮抗胃部扩张出现的背角神经元放电[52],因此足三里穴能通过减少胃肠伤害性刺激产生、并抑制疼痛递质的合成释放,最终减少了疼痛物质向中枢传递来发挥对胃扩张疼痛大鼠镇痛作用。

6小结

NR2B亚型在慢性内脏痛敏过程中扮演着较为重要的角色,但发挥作用的具体机制尚待进一步研究。一方面,针灸疗法对中枢NMDA受体的调控作用,体现在可通过降低NR2B受体在中枢的过度表达来实现。另一方面,针灸疗法是否能够通过改变NR2B亚基的电生理特性,调控其功能状态,来抑制疼痛信号的产生、传递和放大等,发挥其镇痛的效应机制,值得进一步的探索研究。同时,多种其他受体蛋白对NR2B亚基的交叉作用尚需更多深入研究证据的揭示。NMDA受体NR2B亚基做为内脏痛发生机制中的一个重要方面,深入揭示并完善其在针灸治疗内脏痛的作用机制,以冀为应用针灸治疗内脏痛的推广,提供实验数据和理论依据,这可能是值得今后重点研究的方向。

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(2015-06-10收稿责任编辑：王明)

Effects of NR2B Subsets of NMDA Receptor in Acupuncture Treatment For Chronic Visceral Pain

Weng Zhijun1,Wang Lidong1,Ji Yajie1,2,Tan Linying1,Xie Hengru1,Liu Huirong1,Wu Huangan1

(1ShanghaiResearchInstituteofAcupunctureandMeridian,Shanghai200030,China; 2YueyangHospitalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicineShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shangha200437,China)

AbstractN-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) has a variety of different subsets that are located differently on the central nerve.It involves in the transmission of signals in the body and regulates the excitability of neurons,such as mediating development of somatic and visceral pain.The NR2B subset of NMDAR is mostly common researched in its pain-related mechanism.Also,visceral pain is a common clinical symptom,which was induced by mechanical and chemical stimulation to the sensory nerve endings of the organs and chest and abdominal walls or local ischemia,smooth muscle spasm and retained metabolite.Electric acupuncture was proved to have significant effect in the treatment of visceral pain and studies found that electric acupuncture can regulate NMDA receptors,especially NR2B subset,revealing a potential analgesia target of electric acupuncture.This article analyzed the structure,function,and mechanism of NR2B subset and discussed its mechanism in reliving chronic visceral pain on the basis of the TCM (traditional Chinese medicine) researches in this field in recent years.

Key WordsNMDA receptor; NR2B; Visceral pain; Acupuncture

基金项目:国家自然科学基金项目(编号:81202752);国家重点基础研究发展计划(“973”计划)项目资助(编号:2015CB554500);上海市卫计委项目资助(编号:20144Y0227)

通信作者:刘慧荣(1976.07—),女,博士,研究员,上海中医药大学博士研究生导师,上海市针灸经络研究所针灸免疫实验室主任,主要从事针灸治疗肠腑病症的临床与基础研究,E-mail:lhr_tcm@139.com

中图分类号：R245.3

文献标识码：A

doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.06.048