肝肾移植受者他克莫司血药浓度正常范围及其影响因素的初步研究△

李慧云　刘丽娟赖雁威（北京大学深圳医院深圳518036）



肝肾移植受者他克莫司血药浓度正常范围及其影响因素的初步研究△

李慧云刘丽娟*赖雁威（北京大学深圳医院深圳518036）

摘要：目的：对肝肾移植受者他克莫司血药浓度的正常范围及其影响因素进行研究。方法：我院选取2012年7月～2014年12月接受肝肾移植手术治疗的92例患者进行对他克莫司血药浓度的临床研究分析，在受者接受肝肾移植手术后，使用他克莫司与麦考酚酸酯与激素作用于受者机体，针对92例肝肾移植受体进行血液样本取样，测定血药浓度。结果：在临床检测过程中，发现术后他克莫司血药浓度波动较大（1.2～24ng/mL）；在血药浓度检测过程中发现，为达到药效与他克莫司对身体毒副作用的均衡，随着服药调整次数的增加，他克莫司的血药浓度增加（P<0.05）。结论：在临床用药过程中，若能找到他克莫司药力与血药浓度关系的规律，临床给药方案就会显得更加合理。

关键词：肝肾移植受者他克莫司血药浓度

钙神经素抑制剂他克莫司的临床应用能够有效地抑制器官移植术后的排斥反应，但其在治疗过程中容易因治疗剂量范围内的血药浓度波动引发多种毒副作用，在治疗过程中要严格监测血药浓度[1]。为研究他克莫司的血药浓度对患者机体的影响，本人从2012年7月～2014年12月来我院接受肝肾移植治疗的受者中取样，对已完成的92例肝肾移植受者进行他克莫司的血药浓度监测，现报道如下。

1　资料与方法

1.1临床资料：我院选取2012年7月～2014年12月接受肝肾移植手术治疗的92例患者进行对他克莫司血药浓度的临床研究分析。患者根据个人意愿接受临床研究，体检数据表明，肝肾移植受者无肾功能缺陷、无机体严重感染、无HIV病毒携带。肝肾移植受者中男性50例，女性42例，年龄25～65岁，平均年龄（47.5±3.5）岁，肝肾移植受者中肝移植50例，肾移植42例，肝肾移植受者术后均服用他克莫司及配合治疗药物，在临床治疗期间未出现严重感染或排斥反应。

1.2方法

1.2.1他克莫司使用方法：在受者接受肝肾移植手术后，使用他克莫司与麦考酚酸酯与激素作用于受者机体，以抑制受者免疫系统的排斥，受者术后d1晚上开始口服他克莫司，初始剂量为2mg/次，2次/d，对受者的血液进行采样，进行血药浓度测定，对用药量进行调整，其中目标谷浓度为7～10ng/mL。

1.2.2他克莫司血药浓度的测定：为准确详细了解他克莫司血药浓度对疗效的作用，我院医师确定个体化的临床用药方案，针对92例肝肾移植受体进行血液样本取样。对受体进行血液采样，于术后1周、2周、1月、2月、3月、6月、12月、2年进行回访取样。采样方法为：受体取样前一天晚6时口服他克莫司，检测当天早6时服用他克莫司前抽取静脉血3mL。受体血液检测仪器为岛津高效液相色谱仪和AB SCIEX串联质谱仪，测定方法为高效液相色谱-串联质谱法（HPlC-MS）。每个血样检测一次，如质控有异常重新测定。

1.3统计学方法：对数据库的录入及统计分析均通过SPSS19.0软件进行。其组间构成比较用卡方检验，组间疗效比较用等级资料的秩和检验。P<0.05表示差异具有统计学意义[2]。

2　结果

2.1在临床检测过程中，发现术后他克莫司血药浓度波动较大（1.2～24ng/mL）。其中术后3～6个月血药浓度波动于1.2～18.8ng/ mL，术后6～12个月血药浓度波动于3.2～24ng/mL，术后1～2年血药浓度波动于1.5～13.2ng/mL之间。

2.2在血药浓度检测过程中发现，为达到药效与他克莫司对身体毒副作用的均衡，随着服药调整次数的增加，他克莫司的血药浓度增加，详见表1。

3　讨论

在临床应用中，他克莫司能够有效地对器官移植患者的免疫系统起到抑制作用，临床效果相当明显，但它的缺点十分突出，毒害性较重[3]。他克莫司血药浓度监测是常规工作之一，技术非常成熟，但影响其浓度波动的多因素分析，国内外报道的结果，多数只是基于小样本的临床患者，剂量-效应/毒副反应范围并没有完全遵循医学统计学的基本原理，大多数结果来自非特异性免疫测定，提供的药代动力学变异信息甚少[4]。

表1　服药调整次数与血药浓度的关系

本次研究中他克莫司应用于不同个体血药浓度检测过程中发现，他克莫司的药代动力学差异较大甚至十分巨大，给药剂量-效应/毒副反应不明显，严重影响了他克莫司对不同个体的临床免疫抑制效果。因此，从临床流行病学的角度研究个体及个体间的剂量-效应/毒副反应关系，对他克莫司的临床应用具有临床实践与理论意义。本研究结果表明，术后个体之间他克莫司血药浓度波动较大（1.2～24ng/mL），为达到药效与他克莫司对身体毒副作用的均衡，随着服药调整次数的增加，他克莫司的血药浓度增加。因此我们认为他克莫司用于器官移植后抑制免疫排异效果非常明显，但其缺陷在于个体及其个体间给药剂量与血药浓度的关系相差甚远，严重影响了抑制排异效果的发挥。该结果与前人研究结果相符，令人信服[5]。

综上所述，对临床医生来说，针对性地确定个体化临床用药方案，目前仍然是一个比较复杂的过程，若能找到他克莫司药力与血药浓度关系的规律，临床给药就会显得简单合理。

参考文献

[1]丛文铭，陆新元，董辉，等.肝移植术后急性排异的病理类型与转归（附1120例次肝穿刺分析）[J].临床与实验病理学杂志，2011，7（2）：34-35.

[2]刘丽宏，马萍，童卫杭，等.CYP3A5基因型和LC-MS/MS技术联合指导他克莫司临床个体化给药[J].北京师范大学学报（自然科学版），2013，12（3）：20-22.

[3]毛秀梅，王聪，张弋.肝功能异常对肝移植患者术后他克莫司血药浓度的影响[J].内蒙古中医药，2013，9（16）：13-15.

[4]许桐林，蔡卫华，胡进勇，等.肝移植术后患者他克莫司血药浓度的比较[J].齐齐哈尔医学院学报，2011，14（11）：32-33.

[5]李丹滢，方芸.CYP3A4-*18B基因多态性与他克莫司血药浓度的相关性研究[J].药学与临床研究，2012，7（1）：36-37.

项目编号：JCYJ20140415162338816

·药剂与工艺·

*通讯作者

基金项目：△深圳市科技创新委员会资助课题

中图分类号：R657.3

文献标识码：B

文章编号：1672-8351（2016）01-0084-01