三阴性乳腺癌最新研究进展

王少军，苏乌云

内蒙古医科大学附属医院肿瘤内科，内蒙古呼和浩特 010050

三阴性乳腺癌最新研究进展

王少军，苏乌云

内蒙古医科大学附属医院肿瘤内科，内蒙古呼和浩特 010050

目的 通过对三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer,TNBC）疾病概况及治疗情况的综述以展望TNBC的未来。方法通过PubMed及中国知网全文数据库以“三阴性乳腺癌”为主题检索2007—2016年的相关文献，在纳入标准“TNBC疾病概况”“TNBC治疗情况”的前提下最后选择33篇文献。 结果 通过TNBC的组织学分类和分子学分类，证实TNBC是由许多不同的亚型组成。TNBC有很大的分子和临床异质性甚至体现在免疫微环境中。TNBC目前治疗需要集内科治疗、外科治疗和免疫治疗为一体的综合治疗。预计可能的根治方法是免疫治疗和靶向治疗。 结论 随着对TNBC疾病及治疗的不断研究，TNBC的诊治将进入更为精准的时代。

三阴性乳腺癌；临床试验；文献综述

目前女性恶性肿瘤发病率最高的是乳腺癌,全球癌症统计显示：每年新发病例约167.1万例、每年死亡病例约52.2万例。乳腺癌的发病率在发达国家相比发展中国家较高，而乳腺癌增长率在发达国家相比发展中国家较低。这可能是因为国家的医疗服务及民众的医疗意识所导致的差异。乳腺癌也是中国女性最常见的恶性肿瘤，年龄标准化率为每10万人21.6例[1]。既往研究显示乳腺癌存在很高的临床和分子异质性。乳腺癌根据免疫组化指标：雌激素受体（estrogen receptor,ER）、孕激素受体（progesterone receptor,PR）和人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor,HER-2）将其分为不同亚型：基底细胞样型,富含HER2亚型，luminalA和B型和正常乳腺样型[2]。基底细胞样型是因为肿瘤细胞表达有正常基底细胞的基因特征,如KRT05、KRT14和KRT17(这些基因分别表达成细胞角蛋白05、14和17),和EGFR，基底细胞样型占乳腺癌的14%～20%，通过免疫组化显示其以TNBC为主[3]。TNBC是指没有ER、PR表达和HER2分子靶点的乳腺癌亚型[3]。TNBC的诊断依靠精准得评估ER、PR和HER2，这是极其重要的对于乳腺癌病人来说。如果评估出现差错会使病人失去内分泌治疗和HER2靶向治疗的可能。目前将ER、PR表达量＜1%定为表达阴性[4]。ER、PR的表达水平通过免疫组织化学测定，HER2通过免疫组织化学和荧光原位杂交测定。因为TNBC自身特殊的临床及分子特性，现已成为乳腺癌治疗最为棘手的亚型之一。

1 TNBC的概况进展

1.1 TNBC组织学分类

TNBC中95%是浸润性导管癌及1%～2%是浸润性小叶癌，这一类别不同于其他类别其无组织学特征和特性[5]。其中＜1%的是髓样癌（包括典型的和非典型髓样癌）,其特征是高的淋巴浆细胞性浸润和好的临床预后结果。还有＜1%的是腺样囊性癌，其特征是存在染色体易位t(6：9) (q22-23：p23-24)继而产生特殊的MYB-NFIB融合基因[6]。还有＜1%的是化生性癌、分泌型癌和大汗腺癌。化生性癌和腺样囊性癌都侵袭性低仅能局部复发。

1.2 TNBC分子学分类

Lehmann等通过基因表达谱将TNBC进行分子学分类，包括基底细胞样 1/2型(basal-like1/2,BL1/2）、免疫调节型 （immunomodulatory，IM）、间充质干细胞样型（mesenchymal stem-like，MSL）、间质型（mesenchymal，M）和管腔雄激素受体型（luminal androgen receptor，LAR），且发现各种亚型相关表达基因及相应临床意义，这能为探索TNBC有效的分子靶点提供依据[7]。部分TNBC分子学分类和组织学分类密切相关:其中IM和髓样癌,LAR和大汗腺癌，MSL、M和化生性癌。

1.3 TNBC在乳腺癌中

统计显示超过90%的基底细胞样型乳腺癌是TNBC，相反TNBC中55%～81%的是基底细胞样型乳腺癌。基底细胞样型TNBC较非基底细胞样型TNBC的异质性及异型性更显著[8]。TNBC在乳腺癌亚型中的比例：80.6%的TNBC是基底细胞样型乳腺癌，10.2%的 TNBC是富含HER2亚型乳腺癌,4.7%的TNBC是正常乳腺样型乳腺癌，3.5%、1.1%的TNBC是luminal B和luminal A型乳腺癌。TNBC亚型占乳腺癌亚型比例：除了MSL和LAR，大多数TNBC亚型归入基底细胞样型乳腺癌中：99%、95%的BL1、BL2，84%的IM和97%的M，而50%的MSL归入基底细胞样型乳腺癌中,28%的MSL归入正常乳腺样型乳腺癌中，14%的MSL归入luminal B型乳腺癌中。最后LAR主要归入富含HER2亚型乳腺癌(74%)或luminal B型乳腺癌(14%)中[9]。这种TNBC各种亚型的分层归类对于指导TNBC的个体化治疗提供理论依据。

1.4 TNBC的临床特征

TNBC约占乳腺癌比例的12%～17%，绝经前的年轻女性多见，乳腺癌易感基因1/2（breast cancer susceptibility gene 1,BRCA1/2）突变患者更易发病。TNBC发病存在种族差异：非裔美国女性和非洲女性发病率高达50%，普通亚洲女性与白人女性发病率不高；国内初步研究显示TNBC的发病率在汉族和维族、壮族等民族之间也有差异，当然有待进一步的大样本和多民族的统计验证。TNBC临床表现上较其它亚型组织体积大且更具侵袭性导致预后较差。TNBC患者1-3年内复发转移风险高,其中内脏转移率高而骨转移率相对较低[10]。一项转化试验发现TNBC原发灶和转移灶之间内在亚型及复发风险的一致性[11]。TNBC中肿瘤浸润淋巴细胞高的患者会有低的疾病复发风险和高的化学治疗获益[12]。

1.5 TNBC的异常基因

在TNBC最常见的基因突变中,只有TP53基因属于高频突变，突变频率约为60%～70%。而且基底细胞亚型TNBC较非基底细胞型TNBC突变更为常见。PIK3CA是下一个最常见的突变基因，突变频率约为10%,其在LAR中突变频率更高(46.2%)比TNBC其它亚型(平均4.5%)[13]。其它基因突变发生频率很低(＜5%),有些是有病理意义的例如：BRCA1/2，有些是临床治疗靶点例如：BRAFV600E。除了基因突变的异常TNBC中还存在频率约1-40%的基因缺失或扩增。有临床意义的基因缺失PTEN或INPP4B、基因扩增如EGFR或PIK3CA，此外 KRAS,BRAF,KIT，MET扩增或缺失的临床意义有待证实。多个基因异常会在不同水平影响相同的信号通路,这会引起如PI3K/AKT通路频繁的激活,因此只针对PIK3CA基因的药物是不精准的。这些基因的研究结果对治疗抵抗原因或靶向治疗靶点提供理论依据。

2 TNBC的治疗进展

2.1 TNBC的局部治疗

外科治疗和放射治疗是局部控制TNBC的治疗方法。早期TNBC的治疗提倡创伤较少的保乳手术联合放射治疗。而切缘阳性或不明的高复发风险患者提倡乳腺癌根治术及术后辅助放疗。对于转移及复发性的TNBC除了姑息治疗或缓解症状不提倡更多的局部干预治疗。然而放射治疗存在一定的放射治疗阻抗,导致部分TNBC患者联合放射治疗效果不好。此外多数TNBC患者诊断或发现疾病已是中晚期，过多的局部干预治疗意义不大反而会带来更多的不良反应。

2.2 TNBC的化学治疗

无论是早期还是晚期的TNBC患者化学治疗是系统性治疗最主要的方法，且TNBC患者化学治疗有更高的反应率比其他亚型的乳腺癌患者。TNBC的化学治疗包括术前新辅助化疗、术后辅助化疗和复发转移性化疗。新辅助化疗的病理完全缓解 （pathologic complete response,pCR）率TNBC显著高于非TNBC。TNBC新辅助化疗对以蒽环类和紫杉类为基础的联合化疗方案敏感,治疗后的pCR率约30%～40%且3年和5年OS率分别为77.7%、59.1%[14]。辅助化疗对蒽环类和紫杉类为基础的联合化疗也敏感，但是随着蒽环类和紫杉类化疗药物暴露量大出现耐药，复发转移时两药的化疗敏感性及有效性已大大下降。而通过剂量密集和节拍化疗能扭转这种局面。但是转移性TNBC患者ESMO和ASCO指南建议毒副作用较小的序贯化疗,除了存在危机生命或疾病迅速进展时考虑大剂量的方案[15-16]。目前针对铂类的化疗疗效被证实在TNBC中，特别是携带BRCA1/2突变的TNBC患者。经典的如GeparSixto[17]和 CALGB 40603[18]临床试验，已证实铂类对TNBC患者新辅助治疗的益处,尽管这些临床试验未能证实改善患者远期生存。TBCRC009[19]临床试验证实了铂类药物对复发转移性TNBC患者临床疗效。此外近几年众多临床试验证实了吉西他滨及卡培他滨等药物对于TNBC的化疗疗效。

2.3 TNBC的激素治疗

因为雄激素既能协同雌激素又能转成雌激素促进乳腺癌细胞增殖,因此针对雄激素及其受体（androgen receptor,AR）的药物可以治疗TNBC，尤其是LAR亚型。TNBC的LAR亚型显示对AR拮抗剂在体外和体内都敏感。针对晚期AR阳性的TNBC患者第二阶段的临床试验显示：Enzalutamide是有效的AR抑制剂，最终75例可评价的患者(AR≥10%)中：2例完全缓解、5个部分缓解，且证实了AR和预后相关[20]。MDV3100-11也是一项Enzalutamide治疗雄激素受体阳性进展期TNBC第二阶段的临床试验,结果显示：雄激素受体表达率47%,阳性组和阴性组PFS分别为16周、8周[21]。LAR亚型的细胞系中富含PIK3CA突变而且PIK3CA突变和AR的依赖性的协同功能的。因此,同时抑制PI3K和AR的治疗是很有前途的组合，目前正在进行相关临床试验（NCT02457910）。

2.4 TNBC的靶向治疗

90%的TNBC有针对性的靶向治疗。基础研究显示通过抑制多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（poly(ADP-ribose)polymerase,PARP）既能提高对化疗和放疗的敏感性又能“合成杀伤”遗传性BRCA1/2缺陷细胞。一项针对BRCA1/2突变的进展期乳腺癌的临床试验，使患者口服 Olaparib (PARP抑制剂)随机入高剂量组（400 mg/次，2次/d）和低剂量组(100 mg/次，2次/d),结果显示：两组患者的总缓解率分别为41%、22%,均表现出较好的耐受性[22]。MEK的激活可以维持c-Myc原癌基因的稳定,这是一个重要的致癌基因扩增产物，在约30%的TNBC或基底细胞样乳腺癌中。关于MEK抑制剂有效性及安全性的小数据已经发布。一项临床试验针对实体肿瘤 (n=31)患者接受吉西他滨和Trametinib(一种口服的抑制MEK1/2的药),对治疗完全反应的只发生在转移性TNBC患者[23]。此外细胞周期检验点激酶 1抑制剂[24]、肿瘤相关钙信号转子 2抑制剂[25]针对TNBC的靶向治疗功能也被临床试验初步证实。还有针对低氧诱导因子1-α(HIF1-α)[26]，c-Met(NCT01738438)[27]和整合蛋白家族β-5[28]等这些TNBC中参予疾病发生发展的分子的靶向治疗正被临床试验验证中。

2.5 TNBC的免疫治疗

因为TNBC有更高的基因组不稳定性和基因激活突变性，导致其更容易的产生机体免疫所识别的肿瘤抗原[29]。因此,TNBC有更高的（programmed cell death ligand 1，PDL1)表达，其表达水平和肿瘤浸润淋巴细胞相关而且结合（programmed cell death protein 1，PD-1)来参予调节免疫耐受[30]。两个第一阶段的临床试验验证免疫检查点抑制剂对TNBC患者的有效性及安全性。其中一项针对TNBC进展期 PD-L1阳性的患者被抗 PD-1单克隆抗体（Pembrolizumab）治疗，试验结果显示缓解率：18.5%(5/27)，稳定率：25.9%（7/27），其中筛选PD-L1阳性病人时通过IHC检测患者标本中基质或细胞 PD-L1表达≥1%来定义PD-L1阳性[31]。另一项是针对TNBC进展期PD-L1阳性的患者被抗PD-L1单克隆抗体（MPDL3280A）治疗,其中筛选PD-L1阳性病人时通过IHC检测肿瘤浸润淋巴细胞中PD-L1表达≥5%来定义PD-L1阳性,最终21例可评价患者的缓解率：19%[32]。也有临床试验评估免疫检查点抑制剂联合化疗共同治疗TNBC的有效性及安全性。其中一项是Atezolizumab联合白蛋白结合型紫杉醇治疗既往未超过三线治疗的TNBC临床试验，总反应率：71%。最常见的治疗相关不良事件为中性粒细胞减少。证实了免疫治疗和化学治疗结合在不增加毒副作用的情况下可以大大提高TNBC的疗效[33]。

3 讨论

通过TNBC的组织学分类和分子学分类，证实TNBC是由许多不同的亚型组成。TNBC各种亚型的分层归类对于指导TNBC患者的“微观的”个体化治疗提供理论依据。TNBC不论是国内还是国外的各个民族中都存在种族差异，有待进一步研究种系遗传带来的先天差异的机制。而以种族遗传差异性为基点“宏观的”个体化治疗可能是另一重大突破。除了部分早期TNBC能局部干预外，多数TNBC诊断和发现时已属晚期。但是无论是早期还是晚期的TNBC患者化学治疗是系统性治疗最主要的方法，随着更多化疗药物的研制开发及其相应的临床试验验证会提供更多的药物选择。然而未来化疗药物的耐药将是急需攻克的难题。目前最有前景的是靶向治疗和免疫治疗，其进展突破可能为TNBC的根治带来曙光。最终TNBC是非常棘手的病种集中各种治疗的综合治疗，有待更多的临床试验去证实效果及优化方案。

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The Latest Research Progress of Triple-negative Breast Cancer

WANG Shao-jun，SU Wu-yun
Department of Medical Oncology,the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University,Huhehot，Inner Mongolia，010050 China

Objective To review disease situation and treatment condition of triple-negative breast cancer（TNBC）outlook the future of TNBC.Methods From PubMed and CNKI database in theme“triple-negative breast cancer”researched related literature from 2007 to 2016,“TNBC disease situation”,“TNBC treatment condition”as standard select 33 literature eventually.Results By histological classification and molecular classification of TNBC,confirmed TNBC include many different subtypes.TNBC has tremendous molecular and clinical heterogeneity,indeed to reflect in immune-microenvironment.Nowadays treatment of TNBC integrate medical treatment,surgical treatment and immunotherapy as comprehensive treatment.Estimated possible radical method is immunotherapy and targeted therapy. Conclusions With disease and treatment of TNBC survey and research,diagnosis and treatment of TNBC will enter a more precise century.

Triple-negative breast cancer；Clinical trials；Literature review

R737.9

A doi 10.11966/j.issn.2095-994X.2016.02.04.30

2016-10-13；

2016-11-12

内蒙古自治区自然科学基金（2016MS0820）。

王少军（1989.6-），男，蒙古族，内蒙古包头人，在读硕士，医师，研究方向：三阴性乳腺癌的基础及临床研究。

苏乌云（1963.1-），女，蒙古族，内蒙古呼和浩特人，硕士，主任医师,研究方向：三阴性乳腺癌的基础及临床研究，E-mail：suwuyun@csco.org.cn。