ST2：新一代心衰管理标志物

段勇　宋贵波

作者单位：650032昆明市，昆明医科大学第一附属医院医学检验科



ST2：新一代心衰管理标志物

段勇宋贵波

作者单位：650032昆明市，昆明医科大学第一附属医院医学检验科

【摘要】心力衰竭（简称心衰）为各种心脏疾病的严重和终末阶段，发病率高，是当今最重要的心血管疾病之一。目前心衰的诊断和治疗已经取得很大进步，但心衰患者5年病死率仍可高达50%。寻找灵敏、特异的血清／血浆生物标志物对帮助诊断或鉴别诊断心衰、判断预后及危险分层具有重要的临床应用前景。目前，ST2作为新一代心衰管理标志物，具有不受年龄、种族、肾功能的影响以及单一阈值等特点，在心衰患者的诊断、治疗、预后评估及风险预测中发挥着重要作用。

【关键词】ST2；心力衰竭；生物标志物；预后；危险分层

随着生活方式的改变及人口老龄化程度的增加，我国心力衰竭患者的数量日益增加。心力衰竭（简称心衰）是由于心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征，其主要临床表现为呼吸困难和乏力（活动耐量受限），以及液体潴留（肺淤血和外周水肿）。心衰为各种心脏疾病的严重和终末阶段，发病率和病死率高，其5年存活率与恶性肿瘤相近，是当今最重要的心血管疾病之一。

心衰标志物主要包括以下7类［1］：心肌损伤标志物、心肌牵张标志物、心肌纤维化和重构标志物、炎症标志物、氧化应激标志物、神经内分泌激活标志物以及肾功能标志物，其分别反映不同的病理生理过程。作为心肌纤维化和重构标志物，ST2在心衰患者管理中的应用越来越受到广泛的关注。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》［2］中提出，反映心肌纤维化的可溶性ST2（soluble ST2，sST2）在急慢性心衰的预后和危险分层中可提供额外信息。本文主要就ST2的生物学特性及其在心衰中的临床应用做一简述。

1　ST2的生物学特性

ST2是白细胞介素（interleukin，IL）1受体家族成员之一，其正式名称为白细胞介素1受体样蛋白1。人ST2基因全长约40 kb，定位于染色体2q12。目前已知的ST2蛋白主要有2种亚型：sST2和跨膜型ST2。

2005年，Schmitz等［3］发现了可特异性激活ST2的功能蛋白IL－33，并证实其为ST2的功能性配体。研究证实，IL－33／ST2信号通路是一个力学激活系统，能够抑制心肌细胞肥大和心肌纤维化，从而发挥心脏保护作用。sST2在心肌受到过度牵拉造成损伤的过程中大量生成，作为“诱骗受体”与IL－33结合，从而阻断完整的IL－33／ST2信号通路发挥保护作用。因此，血清中过多的sST2可以使心肌在受到机械应力损伤时缺乏足够的保护作用，进而发生心肌重构加速和心室功能障碍［4］。

2　sST2与急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）

2.1sST2与AHF的诊断AHF是指心衰症状和体征迅速发生或恶化。临床上常以突发严重呼吸困难为主要症状。对于急诊科就诊的急性呼吸困难患者，快速地鉴别是心源性还是其他疾病引起的呼吸困难将直接影响患者的治疗和预后。Januzzi等［5］研究sST2在593例AHF患者中的临床诊断价值发现，AHF引起的呼吸困难患者血清sST2水平明显高于非心脏疾病引起的呼吸困难患者血清sST2水平（0.50 ng／mL vs 0.15 ng／mL；P＜0.001），且sST2水平直接与AHF的严重程度呈正相关；但sST2诊断AHF的准确性不如氨基末端B型利钠肽前体（amino－terminal pro－B－type natriuretic peptide，NT－proBNP），其受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积分别为0.74及0.94。Dieplinger等［6］研究表明单独的B型利钠肽（B－type natriuretic peptide，BNP）和心房利钠肽前体中间片段能作为AHF的诊断指标，而单独的sST2不能作为AHF的诊断指标。

但有文献［4］报道sST2浓度升高是急性呼吸困难患者病死率的独立预测指标。对于非心脏疾病（如肺炎、慢性阻塞性肺疾病恶化、急性呼吸窘迫综合征等）引起的呼吸困难患者，sST2也是较好的预后判断标志物。总之，由于sST2缺乏诊断疾病的特异性，因此其并非是理想的AHF诊断标志物。

2.2sST2与AHF的预后众多研究表明，sST2检测与AHF的严重程度和预后密切相关。Januzzi等［5］研究结果显示，sST2 在AHF发病后30 d内就能识别出高风险患者。Rehman等［7］研究表明，sST2浓度与AHF患者1年病死率成正相关，在最高十分位时1年病死率超过50%。Lassus等［8］评价了8个标志物对急性失代偿性心衰（acute decompensated heart failure，ADHF）患者30 d、1年病死率的预测价值。在30 d病死率的研究中，sST2的风险预测能力仅次于肾上腺髓质中段肽；在1年病死率的研究中，sST2提供了最好的风险预测能力。sST2、肾上腺髓质中段肽、BNP、C反应蛋白联合传统临床指标可更好地预测患者30 d、1年病死率。Pascual－Figal等［9］研究发现联合检测sST2、NT－proBNP和高敏肌钙蛋白T（high sensitivity－cardiac troponin T，hs－cTnT）三种标志物对AHF患者2年病死率的预测能力优于单一标志物。例如，三种标志物均升高的患者随访过程中病死率高达53%，而三种标志物均不升高的患者病死率为0%。

Zhang等［10］对中国1528例住院心衰患者进行19.1个月的随访后发现，sST2浓度随着心衰分级的增加而增加；sST2浓度能预测心衰患者的不良预后，与1年不良事件（全因死亡和心脏移植）的发生率呈正相关，并有预测患者再次入院的能力。

总之，sST2对AHF具有较好的独立评估预后的价值，并且联合检测NT－proBNP、hs－cTnT等标志物可以提高AHF的危险分层，为临床提供更多的诊断及治疗信息。

2.3sST2与AHF的监测Boisot等［11］入选了150例ADHF患者，发现治疗过程中sST2的变化百分比是心衰患者90 d病死率的独立预测指标。ROC曲线分析显示sST2与NT－proBNP变化预测90 d病死率的能力相当，BNP稍差。Bayes－Genis等［12］通过检测ADHF患者基线、2 w时的sST2和NT－proBNP水平，发现sST2比值（sST2 2 w时与基线值的比值）是1年病死率、住院率和心脏移植的独立预测指标，并对NT－proBNP有补充价值；2 w后sST2水平显著降低的患者无心血管事件的发生。Manzano－Fernández等［13］研究结果显示，ADHF患者住院过程中sST2水平显著降低；入院及第4天时sST2水平均是1年病死率的独立预测指标，并对NT－proBNP 和hs－cTnT有补充价值。对于急诊科就诊的ADHF患者，可根据入院48 h内sST2的应答情况进行分层。且出院后应用β受体阻滞剂治疗的ADHF患者中，只有sST2无应答者（sST2降低＜25%）的1年病死率有所改善，sST2应答者（sST2降低≥25%）则没有。

3　sST2与慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）

3.1sST2与CHF的诊断CHF是指在原有慢性心脏疾病基础上逐渐出现心衰的症状、体征。邸玉青等［14］报道，CHF患者血清sST2水平明显升高，且升高水平与心衰严重程度显著相关。血清sST2诊断CHF的ROC曲线下面积为0.775，NT－proBNP为0.889，两者联合诊断CHF的ROC曲线下面积为0.926。sST2有可能作为诊断CHF的新生化指标，联合NT－proBNP可能会提高对CHF诊断的准确性。戴谦等［15］研究发现，sST2区分正常人与心力衰竭患者的ROC曲线下面积为0.815，诊断敏感性为51.2%，特异性为92.7%。联合sST2可以有助于NT－proBNP与左心室射血分数更好地区分CHF患者。

3.2sST2与CHF的预后国外已有多项研究表明，sST2水平与CHF患者的严重程度、死亡或心脏移植风险、心源性猝死、心血管事件及再入院风险等密切相关。Bayes－Genis等［16］研究显示，sST2对CHF的远期独立预后价值超过11种传统危险因素（包括年龄、性别、NYHA心功能分级、估算的肾小球滤过率、左心室射血分数、糖尿病、钠离子浓度、血红蛋白、缺血性心衰、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗、β受体阻滞剂治疗）以及NT－proBNP。

一项多中心前瞻性队列研究［17］对1141例门诊CHF患者进行了平均2.8年的随访，发现sST2基线值能预测患者的死亡或心脏移植风险，sST2和NT－proBNP对CHF 1年病死率的预测价值相当（ROC曲线下面积为0.75、0.77，P＝0.24）。Vorovich等［18］对1512例门诊CHF患者进行了平均4年的随访，发现sST2水平也是CHF患者住院率的独立预测指标。Bayes－Genis等［19］研究发现，与NT－proBNP、hs－cTnT相比，sST2对心衰患者的预后价值基本不受肾功能的影响，其预测心衰伴肾功能不全患者的远期病死率甚至更优。

最近，一种新的CHF风险评估工具，巴塞罗那生物标志物－心力衰竭风险计算器已经被开发出来。该计算器包含常见的临床、生化变量以及生物标志物sST2、hs－cTnT、NT－proBNP，可以简便快捷地预测CHF患者的1年、2年、3年病死率［20］。然而，在计算器被推荐应用于临床前，还需要进一步的外部验证。

总之，sST2对CHF具有较高的独立评估预后的价值，并且联合检测NT－proBNP、hs－cTnT等标志物可以提高诊断CHF危险分层和评估预后的准确性，进而为临床提供更多的诊断及治疗信息。

3.3sST2与CHF的监测Gaggin等［21］研究结果显示，sST2、生长分化因子15、cTnT的基线值对CHF患者均具有独立和补充的预后评估价值，将这3个标志物全部加入包含NT－proBNP的临床模型中能较好地预测心血管事件的发生，且只有连续检测sST2能提供更多的预后信息。此外，sST2能预测患者对β受体阻滞剂的反应，sST2浓度高、β受体阻滞剂剂量低的患者心血管事件发生率最高，sST2能帮助医生为CHF患者正确选择β受体阻滞剂治疗提供指导。

4　sST2的实验室检测

sST2检测的标本主要是血清或者EDTA抗凝血浆，可在室温稳定48 h，4℃保存7 d，－20℃和－80℃至少保存1.5年。其检测方法主要为酶联免疫吸附试验双抗体夹心法。目前，商业化的检测试剂盒主要有四种［4］：①Critical Diagnostics公司的Presage ST2试剂盒；②MBL International公司的Human ST2 ELISA试剂盒；③RayBiotech公司的Human IL－1 R4／ST2 ELISA试剂盒；④R＆D Systems公司的ST2／IL－1 R4 DuoSet ELISA试剂盒。戴谦等［15］对第2代高敏sST2检测方法进行性能验证研究，发现Presage ST2检测试剂盒的精密度、线性范围均符合临床检测要求（批内CV＜4%、批间CV均＜10%；0～200 μg／L范围内线性良好）。通过检测300例健康者血清sST2浓度，建立了中国华东地区的sST2参考区间分别为：男10.2～41.0 μg／L；女8.9～28.1 μg／L；且健康人群的sST2不受年龄、肾小球滤过率、体重指数等因素的影响。国外研究［17］结果表明，sST2预测心衰患者发生不良事件（心脏移植或死亡）风险的单一阈值为35 ng／mL。

5　小结

sST2在心衰的诊断、预后评估和危险分层中具有很高的应用价值，但其确切的临床应用价值还需大样本病例进行多中心的研究。此外，sST2作为心肌纤维化和重构标志物之一，与其他标志物（如NT－proBNP、hs－cTnT等）联合检测构建行之有效的多指标模型用于诊断心衰、治疗、预后评估及监测具有广阔的临床应用前景。随着高敏检测技术的发展，sST2的应用已拓宽到社区健康人群，且连续检测sST2水平将在心衰诊断、治疗及预后评估中发挥越来越重要的作用。

6　参考文献

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4Dieplinger B，Mueller T.Soluble ST2 in heart failure.Clin Chim Acta，2015，443：57－70.

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7Rehman SU，Mueller T，Januzzi JL Jr.Characteristics of the novel interleukin family biomarker ST2 in patients with acute heart failure.J Am Coll Cardiol，2008，52：1458－1465.

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21Gaggin HK，Szymonifka J，Bhardwaj A，et al.Head－to－head comparison of serial soluble ST2，growth differentiation factor－15，and highly－sensitive troponin T measurements in patients with chronic heart failure.JACC Heart Fail，2014，2：65－72.

（本文编辑：陈淑莲）

消息

收稿日期：（2016－02－18）

doi：10.3969／j.issn.1674－7151.2016.01.001