MUC15和PI3K/Akt表达与胃癌临床病理特征及预后的相关性研究

韩志伟戎瑞洲孔鹏洲程彩霞张燕燕董金垚李曙晶郭建昇



MUC15和PI3K/Akt表达与胃癌临床病理特征及预后的相关性研究

韩志伟①戎瑞洲①孔鹏洲②②程彩霞④张燕燕①董金垚①李曙晶①郭建昇①

摘要目的：探讨MUC15和PI3K/Akt的表达与胃癌临床病理特征和预后的关系。方法：采用组织芯片和免疫组织化学法检测144例胃癌组织及对应癌旁组织中MUC15、Akt的表达。结果：MUC15在胃癌中阳性表达率为79.8%，高于癌旁组织中的阳性表达率22.2%（P<0.01）；Akt在胃癌中阳性表达率为80.6%，高于癌旁组织的阳性表达率16.7%（P<0.01）。MUC15和Akt表达均与胃癌分化程度、浸润深度、有无淋巴结转移和TNM分期相关（P<0.05）；且胃癌组织中MUC15表达和Akt表达呈正相关（P=0.001）。单因素生存分析显示，MUC15和Akt高表达均与生存时间呈负相关（P<0.05）。Cox多元回归分析提示，MUC15和Akt同时阳性的胃癌患者预后更差（HR=3.115，P<0.05）。结论：MUC15可能通过PI3K/Akt细胞信号转导通路参与胃癌的发生、发展、浸润转移，MUC15结合Akt是胃癌预后强有力的预测因子。

关键词胃癌免疫组织化学MUC15 PI3K/Akt预后

Expression of MUC15 and PI3K/Akt in gastric carcinoma and its association with clinicopathological characteristics and prognosis

Zhiwei HAN1, Ruizhou RONG1, Pengzhou KONG2,3, Caixia CHENG4, Yanyan ZHANG1, Jinyao DONG1, Shujing LI1, Jiansheng GUO1
Correspondence to: Jiansheng GUO; E-mail: jianshengguo@sina.com
1Department of General Surgery, the First Hospital, Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China;2Translational Medicine Research Center, Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China;3Key Laboratory of Cellular Physiology, Ministry of Education, Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China;4Department of Pathology, the First Hospital, Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China

Abstract Objective: To analyze the expression of MUC15 and PI3K/Akt in gastric carcinoma and its association with clinicopathological characteristics and prognosis.Methods: The expression of MUC15 and Akt was detected in 144 cases of gastric carcinoma tissues and corresponding para-carcinoma tissues by tissue microarray and immunohistochemistry.Results: The positive expression rate of MUC15 in gastric carcinoma was 79.8%, higher than that of para-carcinoma tissues（22.2%, P<0.01）.The positive expression rate of Akt protein in gastric carcinoma was 80.6%, higher than that of para-carcinoma tissues（16.7%, P<0.01）.The expression of MUC15 and Akt was statistically associated with the grades of differentiation, invasion depth, lymphatic metastasis, TNM stage of tumor tissues（P< 0.05）, and the positive correlation between the two protein expression that appear in the gastric tumor tissue（P=0.001）.Univariate survival analysis showed that the over-expression of either MUC15 or Akt was inversely correlated with the survival time（P<0.05 and P<0.01, respectively）.Cox multiple regression analysis indicated that patients with over-expression of both MUC15 and Akt had the worst prognoses（HR=3.115, P<0.05）.Conclusion: MUC15 may be involved in the occurrence, development, invasion, and metastasis of gastric cancer through the PI3K/Akt cell signaling pathway, and the expression of MUC15 combined with Akt is a powerful predictor for the prognosis of gastric cancer.

Keywords:gastric carcinoma, immunohistochemistry, MUC15, PI3K/Akt, prognosis

在我国，胃癌发病率和死亡率分别居恶性肿瘤的第2位和第3位［1］，晚期胃癌患者5年生存率仅20%［2］。随着胃癌分子生物学研究的深入，胃癌的分子靶向治疗成为胃癌研究的重点与热点［3］。粘蛋白（mucin，MUC）家族成员MUC15可通过改变细胞间黏附、调控信号通路等途径在肿瘤的发生发展中起到极为重要的作用［4-5］。研究表明MUC15可调控PI3K/Akt信号通路的失活，抑制肝癌细胞迁移及侵袭的能力［6］。PI3K/Akt信号转导通路的失调在细胞凋亡、细胞侵袭与转移、细胞周期调节、肿瘤血管形成以及化疗耐药中发挥了重要的作用，是肿瘤靶向治疗的热点［7-8］。但是MUC15在胃癌中的表达和作用及其与PI3K/Akt在胃癌中的相关性研究鲜见报道。本研究利用组织芯片和免疫组织化学技术检测MUC15和PI3K/Akt在胃癌组织、癌旁组织的表达，分析MUC15 和PI3K/Akt信号通路表达与胃癌临床病理特征及胃癌患者术后预后的相关性，为发现新的胃癌预后指标和靶向治疗位点提供理论支持。

1　材料与方法

1.1材料

1.1.1研究对象选取山西医科大学第一医院2010 年1月至2013年12月临床资料完整的胃癌术后石蜡标本作为研究对象，其中胃癌组织144例，对应癌旁组织144例（经HE染色证实均无癌细胞），所有病例经病理确诊均为腺癌。其中男性111例，女性33例；年龄28～81岁，中位年龄54.5岁；TNM分期Ⅰ～Ⅱ期50例，Ⅲ～Ⅳ期94例；有淋巴结转移107例，无淋巴结转移37例。所有病例术前均未进行放化疗等治疗。

1.1.2主要试剂兔抗人MUC15抗体（上海Abcam公司），兔抗人Akt抗体（武汉博士德生物工程有限公司），抗体封闭用正常山羊血清（北京索莱宝科技有限公司），辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠/兔二抗（福州迈新生物技术开发有限公司），DAB显色试剂盒（北京中杉金桥生物技术有限公司）。

1.2免疫组织化学

1.2.1组织芯片制备组织芯片蜡块制备仪制备10× 6孔的组织芯片受体蜡块，各孔间距为1 mm、内径为2.2 mm。调取石蜡标本对应HE染色玻片，选取病变典型部位并在供体石蜡标本上做好相应标记，打孔套针穿取直径为2.2 mm的蜡块组织芯放入受体蜡块孔内，每个受体蜡块左上角留2个空白孔用于定位。对制成的芯片蜡块常规4 μm厚连续切片，敷贴在3-氨丙基-3-甲氧基硅烷处理的载玻片上，恒温箱70℃过夜。

1.2.2免疫组织化学染色以PBS作阴性对照。标本经二甲苯脱蜡，梯度乙醇水化，3%H2O2消除内源性过氧化物酶，PBS漂洗3遍，柠檬酸盐修复液高压修复，山羊血清37℃封闭20 min，滴加一抗（MUC15抗体浓度1:200，Akt抗体浓度1:100）4℃过夜，PBS漂洗3遍，加入HRP标记羊抗鼠/兔二抗，37℃孵育15 min，PBS漂洗3遍，DAB显色液显色，苏木素复染3 min，盐酸乙醇分化，脱水后封片保存。

1.2.3结果判断标准每张切片高倍镜下随机选取5个视野，观察并记录细胞染色强度：无显色为0分，浅黄色为1分，棕黄色为2分，黄褐色为3分。记录阳性细胞占肿瘤实质细胞的百分比：阳性细胞数占肿瘤实质细胞≤25%为1分；26%～50%为2分；51%～75%为3分；> 75%为4分。阳性细胞比例与细胞染色强度计分的乘积为每例标本的最终积分。<3分为阴性（-），≥3分为阳性（+）。所有切片染色结果均由两名病理医师独立评分。

1.3随访

采用以再次复诊、电话联系等方式进行，随访起始日期设为手术之日，患者死亡为随访终点，随访截止日期为2015年10月1日。随访时间21～70个月，中位随访时间45个月，共失访50例，随访率65.3%。

1.4统计学方法

运用SPSS 20.0统计学软件，计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法，相关性分析采用Spearman秩相关分析，单因素生存分析采用Kaplan-Meier生存分析并进行Log-rank检验，多因素生存分析用Cox回归分析法，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1胃癌组织、对应癌旁组织中MUC15和PI3k/Akt的表达

2.1.1MUC15蛋白的表达MUC15蛋白在胃癌组织（图1A）、癌旁组织（图1B）中均有不同程度的表达，表达信号为棕黄色，定位于细胞质。胃癌组织和癌旁组织MUC15蛋白阳性表达率分别为79.8%（115/144）、22.2%（32/144），表达率的差异具有统计学意义（χ2=95.72，P<0.001）。胃癌组织中MUC15的表达水平明显高于其对应癌旁组织中MUC15的表达。

2.1.2Akt蛋白的表达Akt蛋白在胃癌（图1C）、癌旁组织（图1D）中均有不同程度的表达，表达信号为棕黄色，定位于细胞质。胃癌组织和癌旁组织Akt蛋白阳性表达率分别为80.6%（116/144）、16.7%（24/144），胃癌组织中Akt的表达水平明显高于其对应癌旁组织中Akt的表达，差异具有统计学意义（χ2= 117.65，P<0.001）。

2.2胃癌组织中MUC15和Akt的表达与胃癌患者临床特征的关系

胃癌组织中MUC15的表达在不同TNM分期、淋巴结转移、浸润深度、分化程度差异有统计学意义（P<0.05），在年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤部位、微血管浸润、神经侵犯中的差异无统计学意义（P>0.05）。胃癌组织中Akt的表达在不同TNM分期、淋巴结转移、浸润深度、分化程度、肿瘤大小中的差异具有统计学意义（P<0.05），在年龄、性别、肿瘤部位、微血管浸润、神经侵犯中的差异无统计学意义（P>0.05，表1）。

2.3胃癌组织中MUC15和Akt表达的相关性

115例MUC15阳性的胃癌组织中Akt表达阳性99例（86.1%），Akt表达阴性16例（13.9%）；29例MUC15阴性胃癌中Akt表达阳性17例（58.6%），Akt表达阴性12例（41.4%）。经Spearman相关系数分析（r=0.278，P= 0.001），MUC15和Akt蛋白表达的相关性具有统计学意义，二者表达呈正相关（表2）。

图1　MUC15和Akt蛋白在胃癌组织和癌旁组织中的表达（S-P×200）Figure 1 Expression of MUC15 and Akt in gastric carcinoma tissue and paired adjacent tissues was detected with immunohistochemistry（S-P×200）

表1　胃癌组织中MUC15和Akt的表达与胃癌患者临床特征的关系Table 1 Association between the expression of MUC15 or Akt in gastric carcinoma tissue and clinicopathological variables of gastric cancer patients

表2　胃癌组织中MUC15和Akt表达的相关性Table 2 Correlation between the expression of MUC15 and Akt in gastric carcinoma tissue

2.4胃癌中组织MUC15和Akt的表达与患者预后的关系

2.4.1单因素分析MUC15和Akt的表达与预后的关系Kaplan-Meier生存曲线分析显示，随访94例胃癌手术患者的中位生存期为41（20～62）个月。94例胃癌组织中，MUC15阳性表达76例，阴性18例，MUC15阳性组中位生存期为28个月，MUC15阴性组中位生存期>52个月，Log-rank检验MUC15阴性组总体生存率大于阳性组（χ2=4.206，P=0.040，图2A）。Akt阳性表达72例，阴性表达22例，Akt阳性组中位生存期为25个月，阴性组中位生存期>52个月，Logrank检验Akt阴性组生总体生存率大于阳性组（χ2= 6.045，P=0.014，图2B）。

2.4.2胃癌组织中MUC15和Akt结合表达与预后的关系将随访94例病例分为MUC15（+）Akt（+）、MUC15 （+）Akt（-）、MUC15（-）Akt（+）、MUC15（-）Akt（-）4组，Kaplan-Meier生存曲线分析显示MUC15（+）Akt（+）组中位生存期23个月，MUC15（-）Akt（-）组47个月（图2C），Log-rank检验4组的总体生存率有显著性差异（χ2= 10.762，P=0.013，表3，图2C）。4个组分别进行成对检测，MUC15（+）Akt（+）组的总生存率显著低于MUC15（-）Akt（-）组（χ2=5.435，P=0.020），而其他各组成对检测总体生存率无显著性差异（P>0.05，表4）。

2.4.3胃癌生存预后的Cox多元回归分析将与生存相关的各项指标均纳入单因素生存分析，结果提示：肿瘤TNM分级（χ2=8.098，P=0.004）、肿瘤直径（χ2= 12.049，P=0.001）、淋巴结转移（χ2=12.385，P<0.001）、浸润深度（χ2=9.971，P=0.002）、分化程度（χ2=22.979， P<0.001）与患者生存期相关。将上述临床病理因素和MUC15、Akt均纳入Cox比例风险模型进行多因素分析，结果提示：浸润深度（HR=2.267）、淋巴结转移（HR=3.311）、分化程度（HR=2.250）和Akt（HR= 2.031）均为生存预后的独立危险因素，且MUC15和Akt均高表达的风险比（HR=3.115）较单一Akt高表达要高（图3）。

表3　MUC15/Akt表达与胃癌患者生存期关系的总体Log-rank检验Table 3 Overall Log-rank test of the relationship between MUC15/Akt expression and overall survival（OS）in gastric cancer patients

图2　胃癌组织中MUC15和Akt表达与患者总生存期的关系Figure 2 Relationship between the expression of MUC15 or Akt in gastric carcinoma tissue and OS of gastric cancer patients

表4　成对比较MUC15/Akt表达与胃癌患者生存期的关系Table 4 Comparative analysis of the relationship between the expression of MUC15/Akt and OS in gastric cancer patients with different combination statuses

▶图3　胃癌患者生存预后的Cox多元回归分析Figure 3 Cox multivariate regression analysis of survival prognosis in gastric cancer patients

3　讨论

胃癌早期症状不明显，多数患者就诊时即为进展期，早期胃癌患者手术后5年生存率高达95%，进展期胃癌患者仅行扩大根治手术，54%的胃癌患者术后发生肿瘤复发和远处转移，且由于化疗的不良反应及耐药往往使晚期胃癌患者生存期不足1年［2］。因此探究胃癌发生发展分子机制，鉴定胃癌早期诊断、预后和药物靶点的新型分子标志物，对提高胃癌患者生存率具有重要意义。

MUC是一种相对分子质量较高的糖蛋白家族，目前已发现21种黏蛋白MUC家族成员，可分为膜结合型和分泌型两个亚家族［9］。正常生理状况下MUC起着润滑、保护、屏障等作用，参与细胞黏附、信号转导、细胞-细胞间的相互作用，异常表达的MUC参与调控肿瘤细胞的分化、增殖、浸润和转移以及化疗药物抵抗等过程［10-11］。有研究显示，MUC1的高表达是胃癌预后不佳的指标之一［12］；腹腔冲洗液中MUC2表达水平越高提示胃癌伴腹腔转移的患者预后越差［13］；胃癌细胞MUC5AC的表达水平较正常胃黏膜细胞低，其表达水平与胃癌的严重程度有关［14］。

MUC15基因定位于人染色体11p14.3，编码一个具有334个氨基酸的跨膜蛋白［15］，其在肿瘤中的作用也得到越来越多的重视。研究显示，MUC15在结肠癌［4］、甲状腺癌［16］、食管鳞癌［17］、脑胶质瘤［18］等多种肿瘤组织中高表达，提示其异常高表达可能与肿瘤的发生发展和侵袭转移密切相关。但也有研究显示过表达MUC15在滋养细胞肿瘤、肝细胞癌中起到了抑癌作用［5-6］。Oh等［19］对胃癌MUC15基因进行单链构象多态性分析和DNA直接测序研究发现，14.7%的高微卫星不稳定性（MSI-H）胃癌中存在MUC15基因移码突变，并发现2种突变类型［c.60delA（p.Lys20Asnfsx12）、c.60dupA（p.Pro21Thrfsx47）］，分别导致MUC15蛋白链第20个和第21个后的氨基酸表达缺失，使MUC15胞质域的C端缺失，可能抑制胃癌细胞增殖和侵袭。本研究显示，胃癌组织中MUC15的表达水平高于其对应的癌旁非肿瘤组织，并且表达水平与肿瘤TNM分期、淋巴结转移、浸润深度、分化程度相关，提示MUC15在胃癌组织中的表达增高可能促进胃癌的发生、发展和转移，其异常表达可能增强胃癌的恶性程度。

PI3K/Akt信号通路是目前各种肿瘤靶向治疗研究的热点［20］。研究显示MUC15在肝细胞癌中和EGFR相互作用介导信号通路PI3K/Akt的失活，进而下调基质金属蛋白酶MMP-2、MMP-7和上调基质金属蛋白酶抑制剂TIMP2抑制肝癌细胞迁移及侵袭的能力［8］。并且有研究显示PI3K/Akt信号转导通路可上调MMP-2、MMP-9蛋白表达，降解细胞外基质，促进癌细胞侵袭转移［21- 22］。在人类结肠癌细胞系中MUC15可活化p-ERK而增强结肠癌恶性潜能［4］，而直肠癌细胞中ERK-MAPK信号通路活化可诱导MMP-2、MMP-9的表达，促进细胞外基质的降解，增加细胞的侵袭性和转移性［23］。而在人类滋养层细胞癌中MUC15可促进TIMP-1及TIMP-2的过度表达，从而抑制滋养层癌细胞的侵袭性［5］。本研究结果显示胃癌中MUC15和Akt均高表达，均与胃癌侵袭性的临床病理特征相关，并且MUC15和Akt蛋白表达之间呈正相关。结合本研究推测MUC15在胃癌中可能通过激活PI3K/Akt信号通路，增加胃癌细胞的侵袭性。MUC15在胃癌中与PI3K/Akt信号通路的相互作用机制，以及是否能进一步通过调控MMPs家族而增强胃癌细胞恶性潜能，还需要进一步研究。

本研究Kaplan-Meier曲线对94例随访患者的生存分析提示，MUC15、Akt阴性组生存期明显高于阳性组，MUC15和Akt是影响胃癌患者术后生存的危险因素，可作为评估胃癌临床进展和预后的重要参考指标；胃癌组织中MUC15和Akt结合的成对生存分析提示MUC15（+）Akt（+）组的总生存率显著低于MUC15（-）Akt（-）组，但是其余的配对组无明显差异，与上诉单因素生存分析结论相矛盾，可能由于配对组的样本量小，存在偏倚误差。Cox多元回归分析显示，MUC15和Akt共同高表达较单一Akt高表达能够预测更具侵袭性的胃癌临床病理特征及更差的预后。将MUC15水平和Akt水平结合，明显较单独MUC15或Akt一个因素可更好地预测患者的预后。

综上所述，本研究表明MUC15和PI3k/Akt在胃癌组织中的高表达与胃癌的发生、发展浸润和转移关系密切，可作为评估胃癌临床进展和预后的重要参考指标，MUC15结合Akt是有力的胃癌预后预测因子，MUC15也有可能成为胃癌靶向治疗新的潜在靶点。但以上结果仍需要大样本的临床病例及功能学实验进一步的验证。

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（2015-11-06收稿）

（2016-01-11修回）

（编辑：邢颖）

韩志伟专业方向为胃肠肿瘤外科。

E-mail：hanzhiwei22@163.com

作者简介

通信作者：郭建昇jianshengguo@sina.com

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.02.211

作者单位：①山西医科大学第一医院普通外科（太原市030001）；②山西医科大学转化医学研究中心；③山西医科大学细胞生理学教育部重点实验室；④山西医科大学第一医院病理科