精准医学概念的内涵及其对我国的启示

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[作者单位]首都医科大学卫生管理与教育学院/首都医科大学图书馆，北京 100069

1 资料与方法

1.1 数据的收集

本次研究主要是收集以Web of Science核心合集和PubMed数据库为数据来源的数据，检索词：“stratified medicine”、“personali*ed medicine”、“precision medicine”、“P4 medicine”和“individuali*ed medicine”，检索日期截至到2016年6月10日，检索文献类型为Article和Review的文献。

1.2 数据的处理

使用NoteExpress软件对收集到的题录进行去重，从文章的标题和摘要入手对文献进行筛选。首先排除非英文的文献(数量较少，不会对术语区分带来影响)。由于我们需要分辨的是术语的内涵，而不需要对具体技术及相关概念在其他领域的发展延伸进行讨论，因此对临床试验、试验技术、基础研究等研究型论文以及与保险政策、商业模式等方面相关的文献进行排除，最终筛选出与概念最相关、最关键的文献进行细致阅读，根据核心文章中对术语概念独到的见解理清术语含义的异同，并运用VOSviewer软件对研究领域现状进行分析。

2 结果与分析

2.1 文献数量及其相关术语首次出现情况

根据检索策略检索SCI核心合集和PubMed数据库，共检出与这5个术语相关的17 835篇文献。最早的一篇文献出现在1971年，可以看出包括个性化医疗、分层医学、个体化医学、P4医学、精准医学等术语并不是新的概念，有长达45年的发展历史。因此梳理这一系列术语的内涵，摸清它们的发展脉络显得尤为重要。相关文献的数量随着年份的增长呈现出一个近似指数数量级增长的趋势，可见相关研究的发展迅猛形成了医学研究的一股热潮。

单个检索词的检索结果及第1篇文献内容结果见表1。表1显示，术语“Personalis(z)ed medicine”拥有最多数量的文章且是最早出现的；而分层医学和P4医学出现较晚且其数量较少，虽展现出增多的发展趋势，但受众面仍然很小。

表1 检索文献数量及第1篇文献情况

2.2 相关术语的含义和范围

2.2.1 个性化医学(Personalized medicine)

“个性化医学”一词最早出现在文献“Can personalized medicine survive”[2]中，该文主要讨论对家庭医生发展的思考，同时也强调了医学艺术的内涵。之后其含义与以患者为中心的医学理念相联系，要求医生引出、理解患者的观点并作出回应[3]。随着人类基因组计划的完成，“个性化医学”概念围绕基因组学等新兴技术的发展，外延不断扩大，对疾病的产生原因和治疗方案有了更深刻的理解，个性化医学的概念几乎涉及所有方面。Sebastian S等[4]通过文献回顾，总结了该术语的使用范围并提出一个清晰的定义：个性化医学是利用生物信息和生物标记在疾病分子水平的途径、遗传学、蛋白质组学和代谢组学方面寻求改进分层和医疗保健的时机。该定义详细描述了个性化医学的研究范围和目的。

目前官方普遍接受的定义[5]是欧洲药品局(EMA)提出的“给正确的患者正确的治疗，每种药在正确的时间被给予适当的剂量。”和美国食品和药物管理局(FDA)的定义：“根据患者的特点、需求和病人的选择在治疗的所有阶段为其量身裁定治疗方案，包括预防、诊断、治疗和后续的。”

2.2.2 个体化医学(Individualized medicine)

荣誉是一种认可。荣誉背后，蕴含的是中国水务公司“为社会提供清洁安全水源”的执着追求，以及打造“中国水务行业第一品牌”的坚定信念。

“个体化医学”一词最早的含义是医生在为患者诊治时应帮助患者、关爱患者，并且在诊治时依靠所学的知识、积累的经验以及直觉而不是仅靠计算机等医学检查手段[6]。随着人类基因组计划的完成和药物基因组学的发展，个体化医学的医学前景被提出，主要是指基于遗传信息预测个体对疾病的易感性从而促进预防以及根据基因选择对病人最佳的药物[7]。在随后的各项研究中，个体化医学与术语个性化医疗被认为可交替使用[8-9]，主要描述的是利用基因和生物信息的差异提高诊断，以及针对患者个体的需要调整治疗，依靠的是新兴的医学技术，如药物基因学、分子免疫学和干细胞组织工程等有针对性地干预疾病，并在癌症研究、神经系统疾病、成像技术、心血管疾病等各领域都有研究。

2.2.3 精准医学(precision medicine)

“精准医学”一词最早出现在Wei LY[10]的文章“Scientific advance in acupuncture”中，指病变穴位针刺疗法要求针刺位置必须精准。其进入科学词典是在2008年由Clayton C表述的，意在指分子诊断使医生的诊断更加准确[11]。但是这个概念并未得到重视，直到2011年美国国家委员会的“走向精准医学报告”中提出，它认为精准医学是根据每个患者的特点进行医疗的剪裁，并不是为每个患者创造药物和医疗设备，而是根据患者对疾病的易感性、对疾病发展的预断情况及其对特殊治疗方法的反应，将他们分为不同的亚群。它是以为每一个人提供最合适的医疗保健为目标，运用先进医学技术开发疾病知识网络和新的疾病分类法[12]。精准医学的短期目标是专注于癌症，长期目标是生成适用于整个范围健康和疾病的知识。癌症的研究将会给其他领域提供一个强大的框架，从而加快精准医学在其他领域的应用，同时其对更好评估疾病风险，了解疾病的机制和最优的预测治疗更多的疾病有很多好处[13]。

2.2.4 分层医学(stratified medicine)

“分层医学”由Trusheim MR等[14]于2007年提出，是指通过临床生物标志物将病人分为不同的群体，针对不同群体实施不同的治疗，并提出分层医学是传统医学与个性化医学两个领域的中间领域，是在传统医学基础体格检查、临床观察、实验室检测等基础上增加一个临床生物标志物评估步骤，从而使患者与特定的治疗方案相关联。Jorgensen, J.T[15]继承了前者的观点并认为这样分组给予病人最佳的治疗方案会达到最好的医疗结果；同时提出分层医学通常与药物和药物诊断实验相联系，认为分层医学即是当下用来描述个性化医学的术语。随着分层医学研究的深入，其理念的应用也在扩大，目前在癌症、心血管病以及精神领域等都有相关研究。总结学者对分层医学的研究，我们发现分层医学是结合了生物标志物、诊断测试等手段的根据患者的生物特点和检测结果将之分为不同的亚群，并且通常与药物相关联。通过文献计量发现，分层医学研究虽然有很多国家参与，但主要集中在欧洲国家。

2.2.5 P4医学(P4 medicine)

“P4医学”是由Hood[16]于2008年提出的，他认为P4医学指的是预测性、预防性、个体化、参与性的医学模式，融合了疾病、新的检测方法、可视化技术与计算工具。基于Hood的P4理论，Gabriella P[17]提出在肿瘤学领域应该增加心理和认知分析的理念。Leroy H[18]总结了P4医学的医学理念，认为P4医学能够对疾病机制提供深度见解，对患者的复杂疾病进行分层，反对药物阻抗匹配不同的亚型；同时认为P4医学可以提供新的药物途径和生成用于评估的健康指标，其主要目标是量化健康和疾病。而Nicola LB[19]提出了一个P6医学的概念，增加了公共的含义，意味着社区合作、自我关怀、共同创造、合作生产，并通过使用互联网技术达到共同的发展。

2.2.6 概念的讨论

梳理以上相关术语的内涵，结果如图1所示。

图1 相关术语间的关系

从图1可以发现，个性化医学的含义虽然随着新技术的出现在不断扩大，但其概念具有囊括性，包括医学的整个阶段且是医学发展的最终目标。同时由于人类想要实现个性化医学这一目标是一步一步向前迈进的过程，因此其他术语的出现可以被看作是迈向个性化医学这一目标中的一个步骤或是一种理念。个体化医学与个性化医学这两个术语的出现都与医学艺术和关爱患者的思想有关，并且之后的研究中这两个术语经常交替使用含义趋于一致，因此在这里考虑2个概念的含义相同。

人们经常认为精准医学是个性化医学的替代词，但是根据美国精准医学报告中精准医学发展战略，它实际上是用精准一词描述了运用基因组学和分子诊断等先进技术根据临床数据重新分类疾病，所以与分层医学具有相近的含义，Anna P等[5，20]也持相似观点。同时由于分层医学的出现主要是与药物相关，虽在之后含义有所扩大，但是其范围相对较窄。P4医学更多的是一种医学理念，是一种医学范式的提出，它强调了患者的主动性，同时由于其对健康的量化与分层含义，因此同精准医学有部分重叠。

2.3 研究领域情况分析

由于精准医学是整体个性化医学目标的一个步骤，是个性化医学理念在这个时代的应用，因此我们需要对整体的发展脉络进行研究从而了解研究整体情况。用布尔逻辑运算符“OR”连接所有检索词，检索PubMed数据库，共检出15 869篇文献，运用VOSviewer软件进行分析。

对题录的题目和摘要的词组进行分析的结果如图2所示。从图2可看出，肿瘤、化学疗法、细胞、糖尿病、药物基因组学、变异体等词是研究热点。整体研究分为公共政策等相关领域、肿瘤研究和基因组学技术领域三大部分，这3个部分存在一定的融合趋势。药物基因组学部分的主要研究方向是糖尿病、变异体、单核苷酸多态性等，而肿瘤的方向主要由化学疗法，受体研究、生存时间等组成，公共政策方面涉及有原则、法律、数据资源等方面，其中的分子影响学、细胞研究等起到了桥梁的作用。

图2 精准医学题录的题目和摘要的词组

3 对我国医学发展的启示

精准医学发展的脉络是由基因组学技术的发展而提出的为患者制定个性化医疗策略的一种医学构想，随后运用基因技术进行了疾病诊治方面的研究。但是随着研究深入，发现个性化医学存在着一些矛盾，一个好的治疗方式都被定义为个性化的，个性化医学在临床实践中根据个体选择药物很难实现[5]。由于矛盾的存在以及分子诊断等先进技术的发展，提出了将人口分层重新定义疾病的战略，即精准医学或分层医学，从而希望通过这个步骤使患者的诊断更精确并最终实现个性化医疗的目标。

3.1 需要国家顶层设计与科学决策

精准医学的发展具有整体的战略思想，是顺应时代和科技发展需求的对医学研究的系统整合，因此我国在精准医学的发展过程中需要国家的顶层设计。肿瘤、糖尿病等作为全世界的研究热点，需要主动研究，同时也需要根据我国疾病谱的特点和科研实力进行科学决策，制定符合我国国情的长期目标和短期目标，分阶段完成相关科学研究并及时根据研究情况调整发展战略，做好基础研究向临床的转化，向个性化医学的方向发展。

3.2 整合科研体系

由于精准医学研究是多学科交融的一个新兴医学发展领域，各个领域之间存在技术壁垒、多元数据难以融合、资源难以共享等问题，这就需要国家整合科研体系，打破研究者之间的技术鸿沟，通过调动整体的力量实现精准医学发展的战略。

3.3 形成以病人个体为中心的医学范式

个体作为复杂的系统对致病因子做出的反应是一种整体的状态，基础医学研究的进展对医学的发展和疾病的诊治固然重要，但并不是完全摆脱传统的诊疗模式而仅依据理性化的实验数据，需要将循证医学与基础研究相结合以提高诊疗效果，强调病人在整个医疗过程中的参与性，形成一种良性的医生与病人间的沟通机制，从而保证医学的和谐发展。