药物-LDHs复合物的制备及应用

王小娟，何杰（安徽理工大学化学工程学院，安徽淮南232001）



药物-LDHs复合物的制备及应用

王小娟，何杰
（安徽理工大学化学工程学院，安徽淮南232001）

摘要：LDHs是典型的阴离子层状材料，其具有良好的层间离子可交换性、可柱撑性和可剥离-重组性，通过这些性能可以构建新型功能材料，拓宽其应用领域。重点介绍LDHs的结构、性能及其药物- LDHs复合物的制备和应用在医药方面的优越性。

关键词：层状双金属氢氧化物；结构；离子交换；剥离-组装；药物- LDHs复合物

随着现代医药领域的持续发展，对药物的药效作用要求越来越高，但大量的药物因具有较强的毒副作用、难溶性及生物活性不稳定等问题而在临床中难以得到充分应用。所以，研究缓释剂型的特殊药物，对提高其水溶性、稳定性及生物利用度具有重要意义。层状双金属氢氧化物（LDHs）具有独特的层状结构，其层板带正电荷，是由金属离子与氧形成八面体单元，通过共边平行形成一个单独的层板，位于层八面体单元中心的低价离子被高价离子同晶取代，使得层板带永久正电荷，层板之间通过氢键缔合，且层间含有丰富的具有可交换性的阴离子来平衡层板正电荷。LDHs独特的层状结构，为很多化学反应提供了一个独特的反应空间，同时通过剥离形成的纳米片由于具有比较大的比表面积和丰富的表面活性基团，因此可作为药物的载体或构建新材料的基本单元。基于LDHs的结构特征，它还具有离子可交换性和可剥离-组装等基本性质，使其在医药领域具有广泛的应用前景。

LDHs是一类具有水镁石样层状结构的多金属氢氧化物，其化学式为[MIl-xMⅡx（OH）2]（An-）x/n·yH2O[1]。层板单元[MIl-xMⅡx（OH）2]x+可以看作是水镁石MI（OH）2层板中MI二价金属阳离子被三价或四价金属阳离子MⅡ同晶取代，形成以两种或两种以上金属为中心的氢氧化物八面体单元。八面体单元通过共边形成厚度约为0.41nm的配位八面体结构层板，层板带永久性正电荷，由层间阴离子平衡电荷，通过离子键和氢键等作用力链接层板[2]。其结构示意图如图1所示[3]。

随着研究的不断深入，LDHs的制备方法已越来越多，如共沉淀法[4-5]、水热合成法[6]、溶胶-凝胶法[7]、阴离子交换法[8]、焙烧复原法[9]以及盐-氧化物法[10]等。不同的制备方法得到的LDHs层间距和层间阴离子存在差异，因此其性质也会有所改变。

1　LDHs的基本性能

1.1骨架金属元素的多样性

层状多金属氢氧化物结构中的中心金属元素种类繁多，以不同种类金属组合形成功能各异的层状双金属氢氧化物。当金属原子半径相近时，高价金属离子同晶取代低价金属离子，与羟基形成共价键，堆积成形态规整的层状结构，此结构中的金属元素可以是二元、三元[11]甚至是四元[12]的。

1.2层间阴离子的可交换性

层间阴离子的数量是由主板阳离子的数量决定的，因骨架金属元素的可调性，层间阴离子的数量也随之变化，且合成方法不同层间阴离子的种类也不同。LDHs层间阴离子与层板之间作用力较弱，所以可通过离子交换作用将各种功能离子引入到层间，形成具有特定功能的LDHs。

1.3剥离-重组性能

LDHs的剥离是将剥离物质柱撑到层间，使得单片或几个片层克服层间阴离子与层板之间的作用力，从而使层间距增大，直至层间作用力消失而剥离成片状材料，其原理如图2所示[13]。

剥离得到带正电荷的纳米片剥离液在一定条件下与带负电荷纳米片溶胶按一定比例混合，可以组装成排列规整的新型层状复合材料，其原理如图3所示[14]。

1.4结构记忆效应

所谓的结构记忆效应是指对LDHs进行煅烧处理，当温度低于600℃时，煅烧所得混合金属氧化物可在水中重新获得层状结构，但同时结晶度会降低，晶型变差。当煅烧温度高于600℃时，LDHs将不具有记忆效应[15]。

1.5碱性

LDHs的层板是由两种或两种以上的金属氧八面体组成，层板上含有丰富的羟基，所以LDHs具有碱性[16]，其碱性的强弱取决于层板金属相应氢氧化物的碱性强弱，可以作为一种碱性药物用于治疗胃酸引起的胃病或作为阴离子药物载体控制药物在机体内的传输过程。正是由于这些碱性基团的存在，一些药物可以通过与它相互作用而负载，改变外界条件后又可使它释放。

2　药物-LDHs纳米复合物

2.1LDHs在医药方面应用的优点

近年来LDHs在医药方面的应用受到广泛关注[17-18]，优点概括如下：

（1）具有良好的生物相容性和可降解性，副作用小，毒性低。

（2）LDHs为纳米级材料，有碱性，因此在酸性的细胞环境内可溶解为离子，易于穿透细胞膜，提高药物输送效率。

（3）层板带正电荷，层间有丰富的可交换阴离子，易与药物复合。

（4）表面含有大量的羟基，活性高，易于改性修饰，对多种药物都有广泛的应用。

（5）结构中心金属元素可调变，层间阴离子可交换，所以其种类繁多，合成方法成熟，产品低廉、易得。

2.2药物-LDHs纳米复合物的制备方法

LDHs作为药物载体已有大量报道，LDHs负载药物常用的三种形式为：①药物通过离子交换机理直接插入层间，包括共沉淀法、离子交换法、水热合成法和二次组装法；②将层状双金属氢氧化物进行剥片处理，与药物复合进行再组装反应，如剥离-重组法；③利用层状双金属的记忆效应，将焙烧后的LDHs负载药物重新形成层状结构，如结构重建法。

2.2.1离子交换机理制备法

（1）共沉淀法：将混合金属离子盐溶液和碱液按照一定比例加入到溶有药物的体系中，形成LDHs片层结构的过程中，药物与层板反应，进入层状骨架，从而形成药物- LDHs复合物，此方法操作简单，适用范围广。Xiao等人[19]制备了药物- LDHs纳米复合物叶酸- Mg/Al/Zn - LDHs，不仅提高了叶酸的稳定性，缓释效果也得到控制。Farahnaz等人[20]采用共沉淀法制备抗癌药物绿原酸- LDH，药物负载量高达43.2％，复合之后，绿原酸的热稳定性有所提高，并且具有很好的缓释效果。

（2）离子交换法：Tyner等人[17]通过用阴离子表面活性剂蔗糖-天冬氨酸和胆酸钠对喜树碱进行改性，将原本非离子型的难溶药物修饰成可以与层间阴离子交换的离子型可溶物，从而插层进入层间形成药物- LDHs，但这一方法对表面活性剂的用量要求严格，反应时间过长，温度高，能耗大。

（3）水热合成法：此法是由原料直接合成药物- LDHs的方法，是在药物中加入氧化物和氢氧化物进行水热处理得到复合物。水热法合成的产物具有很高的结晶度，取向好，反应活性高，与常用的离子交换法和共沉淀法相比，此法可以有效防止CO2污染，有利于极性小、亲和力弱的有机药物分子插层复合。霍晓磊等人[21]通过共沉淀法和水热合成法制备了甲氨蝶呤- LDHs纳米复合物，通过控制水热处理的时间来调控产物的结晶度、粒径和层间排列方式，研究表明，当水热处理12h时，产物结晶度最高，单分散性最好，且在磷酸缓冲溶液中呈现良好的缓释性能。

（4）二次组装法：基于层间离子的可交换性，先将容易进行离子交换的客体离子插入层间，溶胀使层间距变大，减小层间作用力，然后再将不易插层的药物插入层间，从而得到药物- LDHs复合物。此法有利于体积较大的药物离子或中性药物分子与LDHs的复合。Choy等人[22]采用此方法，先将β-环糊精插入到LDHs中，由于β环糊精可以用来装载脂溶性药物，因此难以直接与LDHs复合的脂溶性药物便可进入层间的β环糊精内，从而形成脂溶性药物- LDHs复合物。

2.2.2剥片再组装制备法

将LDHs分散于甲酰胺中，均匀搅拌数天后剥离成纳米片[23-24]，Gomes等人[25]还考查了其它溶剂的剥离效果，发现以水、甲醇、乙醇、异丙醇及己烷为溶剂时，在同样条件下剥离得到的悬浮液均不稳定，而以戊醇和己醇作溶剂时剥离效果与丁醇作溶剂类似，可成功剥离。鲁晓梅等人[26]采用剥离-重组方法，制备布洛芬- LDHs纳米复合物，LDHs最大负载量高达53.48％，在磷酸缓冲溶液中具有明显的缓释效果，此方法操作简单，条件温和，反应时间短，且载药量较高。

2.2.3记忆效应制备法

将LDHs煅烧成层状双金属氧化物（LDO），利用LDO优良的吸附性能对药物进行吸附，然后再利用LDHs的结构记忆效应在药物溶液中重新获得层状结构，从而得到药物- LDHs复合物。谢襄漓等人[27]通过此方法制备了牛磺酸- LDHs和布洛芬- LDHs，结果表明，在缓冲溶液中LDHs对牛磺酸和布洛芬具有明显的缓释作用。

3　药物-LDHs纳米复合物的应用

3.1提高药物溶解度，延长化学稳定时间

LDHs可以与难溶性药物形成药物- LDHs复合物，并显著提高其溶解度。Ambrogi等人[28]采用离子交换法将难溶性药物消炎痛和酮洛芬等负载于LDHs中。先将难溶药物用碱转化成水溶性钠盐，再进行离子交换反应进入层间，结果表明，药物- LDHs复合物大大提高了药物的溶解度，化学稳定性长达4年。

3.2脂溶性药物的负载

Li- Fang Hu等人[29]通过共沉淀法成功将β-环糊精和羧甲基-β-环糊精插入LDHs层间，制备出化学性质稳定的无机-有机复合物。Choy等人[22]也将β-环糊精通过插层反应对LDHs进行改性，使LDHs层间形成疏水区，便于对脂溶性药物的负载，这种载药体系可提高药物的稳定性和生物利用度。Mohanambe等人[30]将脂溶性药物萘普生成功插入到β环糊精- LDHs复合物中，实现了脂溶性药物的有效插层，且具有良好的控释效果，此复合物结构如图4所示。

3.3改善药物释放性能

药物进入LDHs层间后，与层板间会有氢键作用力、范德华力、共价键作用力和静电作用力，使得LDHs对药物具有缓释作用。ZiLin Meng等人[31]将非甾体药物阿司匹林与LDHs通过离子交换法复合之后，在两种不同的缓冲溶液中，由于药物与层板间的作用力，从而使药物在层间缓慢释放，改善了药物释放性能。

3.4提高药物的靶向性

在一些肿瘤药物治疗方面，药物- LDHs可靶向浓集于肿瘤部位，更有利于被肿瘤细胞摄取，降低药物毒副作用。Posati等人[32]研究发现，LDHs在肿瘤细胞中主要聚集于细胞核周围，而在正常细胞中则主要分布于细胞质中，且在同样4h内，肿瘤细胞对LDHs的摄取比正常细胞摄取量多出3倍。

3.5基因药物治疗

基因分子编码系统有编码、加密、解密和解码四步。在加密步骤中，可以将人工制备的基因编码插入层状纳米材料中，形成稳定的编码单元基因- LDHs纳米复合物，如图5所示[33]。目前常用的基因转运载体主要有病毒类和非病毒类两种，LDHs作为一种非病毒类的基因转运载体，可以避免病毒类载体的毒性、致癌性和免疫原性等缺点，其转运基因药物到细胞核中需经历三个步骤：①穿过细胞膜，一般为网格蛋白介导的细胞内吞作用：②进入细胞核，LDHs由于可产生质子海绵效应，能使所载基因药物成功逃逸溶酶体，并以其固有的转运方式通过核孔复合物进入细胞核；③基因药物的释放，在纳米复合物进入细胞开始，基因药物便开始逐渐释放，在酸性条件下，LDHs不断溶蚀，释放出基因药物[34]。

4　结论

LDHs特有的结构和性能使其成为极有应用前景的医药用载体，在解决药物难溶性、不稳定性、生物利用度低及基因治疗问题等方面发挥着重要作用。药物- LDHs复合物的优越性主要有：①LDHs及其改性产物因不同的制备方法、产物层间距的大小及层间阴离子的数量和种类均会不同，使其能更广泛地应用于药物的负载；②药物- LDHs复合物中药物可在保证药效的前提下进行离子化或阴离子表面活性剂胶束化，提高其生物利用度；③药物- LDHs复合方式多样且成熟。我们相信经过不断深入的研究，药物- LDHs终将在医药领域成为理想的传输-控释体系而获得长足发展。

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Preparation and Application of Drugs-LDHs

WANG Xiao-juan，HE Jie
（School of Chemical Engineering，Anhui Universityof Science and Technology，Huainan 232001，China）

Abstract:LDHs is a kind of typical anionic layered materials，which possess some excellent properties，including ion- exchange and exfoliation- assembly etc. LDHs can be used to build the novel materials to enlarge its application fields. In present paper，the basic structures，the performances of LDHs are briefly discussed. It is the main purpose to discuss the preparation，the properties and application ofdrugs- LDHs composites.

Key words:layered double metal hydroxide；structure；ion- exchange；exfoliation- assembly；drugs- LDHs composite

作者简介：王小娟（1990-），女，安徽亳州人，硕士，研究方向：药物中间体和新材料，18255432176，236883563@qq.com。

收稿日期：2015- 11- 30

中图分类号：R914.3

文献标识码：A

文章编号：1008- 553X（2016）02- 0006- 05

doi：10.3969/j.issn.1008- 553X.2016.02.002