支气管镜介入治疗联合局部应用紫杉醇治疗良性气道瘢痕狭窄的临床研究

封萌，杨增荣，焦克岗，何元兵（新疆医科大学第一附属医院呼吸一科，新疆乌鲁木齐830054）



支气管镜介入治疗联合局部应用紫杉醇治疗良性气道瘢痕狭窄的临床研究

封萌，杨增荣，焦克岗，何元兵
（新疆医科大学第一附属医院呼吸一科，新疆乌鲁木齐830054）

摘要：目的研究支气管镜介入治疗联合局部注射紫杉醇治疗良性气道瘢痕狭窄的疗效及安全性。方法32例良性气道瘢痕狭窄患者，将其分为紫杉醇组、丝裂霉素组和对照组。其中，紫杉醇组8例，丝裂霉素组12例，对照组12例，紫杉醇组和丝裂霉素组采用气管镜下介入治疗，包括球囊扩张术、电刀切除和冷冻等，并在气道狭窄部位局部注射紫杉醇或丝裂霉素，对照组仅采用常规气管镜下介入治疗。随访时间为6个月，测量治疗前后气道狭窄部位的横截面积和气道直径，治疗前后呼吸困难指数，观察气道狭窄部位局部应用紫杉醇、丝裂霉素的疗效及安全性。结果治疗前后气道狭窄部位横截面积及直径比较结果表明紫杉醇组和丝裂霉素组的疗效较对照组疗效好，3组患者治疗前后气道横截面积及直径差异有统计学意义（P<0.05），紫杉醇组与丝裂霉素组疗效相比差异无统计学意义（P>0.05），3组患者治疗前后呼吸困难指数的改善差异有统计学意义（P< 0.05），紫杉醇组、丝裂霉素组6个月内再次行介入治疗次数有一定减少，但差异无统计学意义（P>0.05）。紫杉醇组、丝裂霉素组患者在观察期内均未出现与药物相关的并发症。结论气道狭窄部位局部应用紫杉醇可抑制瘢痕性气道狭窄，且较常规介入治疗法明显延长良性瘢痕增生性气道狭窄再狭窄的时间，疗效及安全性均较好。

关键词：良性气道狭窄；紫杉醇；介入治疗

近年来，随着气管切开、气管插管和外科手术的增加，以及支气管内膜结核等感染性疾病患病率的上升，良性气道狭窄的发病率也愈来愈高。良性气道狭窄是指各种非恶性肿瘤对气道壁的破坏引起的气道狭窄，可引起呼吸困难、咳嗽、咳痰、咯血及呼吸困难等症状，严重影响患者的肺通气功能，引起狭窄气道远端阻塞性炎症，严重时可发生呼吸衰竭而死亡。随着介入肺脏病学的发展，经支气管镜介入治疗良性气道狭窄因其创伤小、操作简便，且能迅速缓解患者症状，逐渐成为治疗良性气道狭窄的主要方法。目前国内外常用的治疗良性气道狭窄的介入治疗手段有球囊扩张、电烧灼、激光消融、氩等离子体凝固术、冷冻、腔内放疗、光动力治疗、支架植入及硬镜下机械切除等，虽然短期内可以有效缓解患者的咳嗽、咳痰、呼吸困难和咯血等临床症状，但通过长期观察发现，介入治疗对气道黏膜的损伤刺激，会导致肉芽组织增生，进而纤维化、瘢痕形成，造成气道再狭窄[1]，因而需要反复进行介入治疗切除增生的肉芽组织，既增加了患者的痛苦，同时也造成了很大的经济负担。如何为良性气道瘢痕狭窄患者找到一种安全有效的治疗方案，这一难题一直困扰着呼吸科医生。经过临床工作者和科研人员的反复实践，在狭窄部位局部用药作为一种治疗良性气道瘢痕狭窄的“新利器”应运而生。究竟何种药物能有效抑制介入治疗后的肉芽组织增生及瘢痕形成，广大医务工作者对此进行了深入而细致的研究，其中丝裂霉素和紫杉醇越来越受到重视。

丝裂霉素近年来研究较多，且在临床上已经得到广泛的应用，但对于紫杉醇应用于气道狭窄，动物实验方面已有相关研究，在临床应用方面未见报道。基于紫杉醇抑制细胞增殖机制及特点的研究，结合不同领域紫杉醇抑制各种细胞增殖的应用，本研究组可以推测局部应用紫杉醇可以成为治疗气道瘢痕狭窄可行方法之一，但这种推测还需要广大医务工作者进一步的临床研究加以证实，对此本研究组进行了相关的研究。

1　资料与方法

1.1一般资料

1.1.1入选标准病例选择为新疆医科大学第一附属医院呼吸内科2013年7月-2015年6月收治的32例良性气道瘢痕狭窄患者。其中，男21例，女11例，年龄15～68岁，平均（42±15）岁。包括气管支气管内膜结核、气管切开、气管插管，病变部位累计气管及左右主支气管。

1.1.2排除标准①良、恶性气道肿瘤；②其他非瘢痕增生性病变；③气道重度狭窄或闭塞无法进行介入治疗；④未签署手术知情同意书或不能配合治疗；⑤回顾分析时病例资料不全；⑥失访病例，且无法判断患者的预后情况。

1.1.3病例分组32例良性气道瘢痕狭窄患者中紫杉醇组8例，丝裂霉素组12例，对照组12例。紫杉醇组为气道狭窄部位局部注射紫杉醇（浓度为1.5 mg/ml）联合常规介入治疗，男4例，女4例，年龄16～64岁，平均（36±14）岁，支气管内膜结核狭窄4例，气管插管后狭窄2例，气管切开后狭窄2例。丝裂霉素组为气道狭窄部位局部注射丝裂霉素（浓度为0.4 mg/ml，给药剂量按狭窄长度计算，1 ml/cm）联合常规介入治疗，男7例，女5例，年龄15～68岁，平均（41±15）岁，支气管内膜结核狭窄7例，气管插管后狭窄2例，气管切开后狭窄3例。对照组仅采用常规气管镜下介入治疗，男10例，女2例，年龄21～66岁，平均（46±15）岁，支气管内膜结核狭窄6例，气管插管后狭窄4例，气管切开后狭窄2例。3组患者一般资料差异无统计学意义。

1.2方法

1.2.1介入治疗方法局麻下行电子气管镜检查，明确良性气道瘢痕狭窄的诊断及气道狭窄部位，镜下测量狭窄气道直径及横截面积。局麻或全麻下行气管镜下介入治疗，包括球囊扩张术、电刀切除和冷冻等，并在上述治疗后的气道狭窄部位使用黏膜注射针局部注射紫杉醇（图1）或丝裂霉素，紫杉醇浓度为1.5 mg/ml，丝裂霉素浓度为0.4 mg/ml。术后3 d复查支气管镜，了解病变局部处理情况；此后至少每两月复查1次支气管镜，病情如有加重，随时准备再次进行介入治疗。随访时间为6个月，期间随访患者呼吸困难症状的改善情况，以及出现并发症的情况等。6个月后对同一气道病变部位进行支气管镜下测量（图2）。

图1　黏膜注射针局部注射紫杉醇

图2　支气管镜下测量

1.2.2疗效判定方法随访时间为6个月，利用气管镜判断并计算治疗前后气道狭窄部位的横截面积、气道直径，观察患者呼吸困难症状的缓解情况，治疗前后呼吸困难指数：①狭窄改善判定：利用气管镜判断并计算狭窄气道横截面积及直径，以治疗前狭窄气道横截面积及直径为基准，治疗后横截面积及直径增加即为治疗有效，其余为无效；②呼吸困难症状判定：采用美国医学研究委员会呼吸困难指数（修订第2版）分级标准，治疗后6个月的呼吸困难指数（0级：剧烈活动；I级：爬坡；11级：平地走路；Ⅲ级：100 m；IV级：室内；V级：休息），指数降级为有效，其余为无效。

1.3主要设备及药物

日本奥林巴斯BF-260系列的可弯曲电子支气管镜，电刀，APC（德国ERBE公司）。冷冻治疗仪（德国ERBE公司冷冻源为液氮），气管球囊（美国Boston Scientific公司5833、5835型号球囊），直径分别为6～8和10～12 mm，长度分别为5.5和8.0 cm，导管长度180.0 cm，导管直径2 mm。高压枪泵：选用美国Boston Scientific公司5061型高压枪泵。黏膜注射针（威尔逊公司）。注射用丝裂霉素（10 mg/支，浙江海正药业）。注射用紫杉醇（5 ml：30 mg/支，百时美施贵宝制药公司）。

1.4统计学方法

采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，正态分布资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，3组间治疗前、后气道直径及横截面积及气道直径比较均采用方差分析；3组内治疗前后气道横截面积及直径比较采用配对t检验；3组治疗后气道横截面积增加值及气道直径增加值比较采用方差分析；3组介入治疗次数比较采用χ2检验确切概率法；3组治疗后的有效率及呼吸困难改善率比较均采用χ2检验确切概率法；以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1疗效比较

紫杉醇组治疗前后气道狭窄部位横截面积、直径与呼吸困难指数明显改善（图3）；丝裂霉素组治疗前后气道狭窄部位横截面积、直径与呼吸困难指数有所改善（图4）；对照组治疗前后气道狭窄部位横截面积、直径与呼吸困难指数有一定程度改善（图5）；3组患者治疗前后气道横截面积及直径差异有统计学意义（P<0.05），治疗后气道狭窄部位横截面积及直径比较结果表明紫杉醇组、丝裂霉素组的疗效较对照组疗效好，紫杉醇组与丝裂霉素组疗效相比差异无统计学意义（P>0.05）；3组患者治疗前后呼吸困难指数的改善差异有统计学意义（P<0.05）；3组患者6个月内再次行介入治疗次数比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见附表。

2.2安全性及并发症

紫杉醇组及丝裂霉素组20例患者在首次介入治疗及局部注射紫杉醇或丝裂霉素后，注射局部黏膜轻微水肿，无出血、呼吸困难加重症状。术后3 d复查气管镜，治疗局部气管黏膜光滑，随访6个月后复查气管镜，气管黏膜光滑。在局部注射紫杉醇或丝裂霉素后未出现明显的恶心、呕吐和腹泻等副作用，分别于用药后第2、4和8周复查血常规、肝肾功能，未发现白细胞、血小板减少等骨髓抑制毒性作用及肝肾损害等副作用。

附表　紫杉醇组、丝裂霉素组、对照组疗效比较

图3　紫杉醇组治疗前后各指标情况

图4　丝裂霉素组治疗前后各指标情况

图5　对照组治疗前后情况各指标情况

3　讨论

导致良性气道狭窄的原因有很多，常见的有支气管结核、气管切开术后、气管插管术后和外伤后等。在我国，支气管结核占到很大比例[2-3]，其原因可能与我国肺结核的发病率高及疾病早期未能及时诊断而延误治疗有关。

近年来，介入肺脏病学得到了极大发展，支气管镜介入治疗因其创伤小、操作简便，并且能迅速缓解患者一系列不适症状，逐渐成为治疗良性气道狭窄的主要方法。常规介入治疗方法短期内可达到明显的效果，但随着局部组织不断增生、修复及瘢痕的形成可导致再狭窄，需要反复多次治疗且疗效欠佳，这是困扰支气管镜介入技术治疗良性气道狭窄进一步发展的难题。目前的介入治疗方法主要是通过机械、热凝切、冷冻及支架植入等方法将瘢痕切除。Zhang 等[4]进行动物实验的结果显示这3种方法以热凝切对气道的损伤最大，其次为机械损伤，冷冻所造成的损伤相对较轻。因此，如何抑制瘢痕形成、预防再狭窄成为制约支气管镜介入治疗良性气道狭窄的重要因素，局部用药抑制瘢痕形成逐渐进入人们的视野，丝裂霉素和紫杉醇是近来研究较多的药物。

目前，国内对丝裂霉素抑制瘢痕狭窄的应用主要在耳鼻喉科及皮肤科，但是近年来已经有呼吸科临床工作者对此进行了研究。2012年，崔嘉等[5]将丝裂霉素作为一种辅助治疗方式应用于良性瘢痕增生性气道狭窄的治疗中，结果应用丝裂霉素组9例有效，1例无效，对照组4例有效，6例无效，认为局部使用丝裂霉素辅助治疗气道瘢痕狭窄，3个月的疗效优于单纯气管镜下介入治疗。2014年，马艳莉等[6]的研究显示常规介入方法联合狭窄局部注射丝裂霉素，其气道直径增加值、6个月内介入治疗次数和呼吸困难评分均得到明显改善，与本研究的结果相似。

目前，丝裂霉素是气道狭窄领域局部应用最广泛的药物，并且大部分研究认为局部应用丝裂霉素是有效的，近年来还产生了丝裂霉素的药物可降解支架。但是，丝裂霉素本身作为一种化疗药物，与其他化疗药物相比，其毒副反应及对皮肤黏膜的刺激性相对较大，其在肿瘤领域中已逐渐被淘汰。既然丝裂霉素通过抑制细胞有丝分裂可以实现抑制气道再狭窄，那么其他具有类似作用的药物应该也同样有效。与丝裂霉素等其他抗增殖药物相比，紫杉醇亲脂性更好，能够促进细胞更快吸收；并且即使在很低的作用浓度下，也支持长期抗增殖作用[7]。

2010年，王婷等[8]研究了紫杉醇对人胚肺成纤维细胞增殖的影响，他们对比了不同浓度的紫杉醇作用不同时间后人胚肺成纤维细胞的增殖程度，研究显示，紫杉醇对人呼吸系统来源的成纤维细胞，即人胚肺成纤维细胞有明显的抑制作用，在一定程度上呈现剂量、时间依赖性，其在抑制气道支架植入后肉芽组织增生方面可能具有潜在价值，从而为紫杉醇在抑制气道狭窄方面的应用提供理论依据。2013年，王利换等[9]研究显示，局部应用紫杉醇对兔气管机械损伤后的瘢痕形成有明显的抑制作用，呈剂量依赖性。局部给予紫杉醇在抑制气管瘢痕狭窄方面可能具有潜在的临床价值。

参考前人的研究基础，本文尝试对良性瘢痕增生性气道狭窄的患者在常规介入治疗的基础上，联合局部注射紫杉醇的治疗方法，结果显示取得了一定的疗效，同时，局部注射这种精确给药方式，使患者未出现急性严重的并发症，提示精确控制给药剂量及浓度的情况下，局部应用紫杉醇安全性较好。接下来，本研究组需要在临床工作中扩大样本含量，针对局部应用紫杉醇的浓度、剂量、治疗次数做更进一步的研究，并延长观察时间，同时继续随访目前现有病例，观察其远期疗效。

参考文献：

[1]王洪武.金属支架置入治疗气道再狭窄及发生再狭窄的相关因素[J].中国组织工程研究与临床康复,2008,12(13): 2551-2555.

[2]李亚强,李强,白冲,等.良性中央气道狭窄386例病因分析及腔内介入治疗的疗效评价[J].中华结核和呼吸杂志,2008,31(5): 364-368.

[3]王广发.良性中心气道狭窄的介入治疗[J].中华结核和呼吸杂志,2010,33(1): 14-16.

[4] Zhang J,Wang T,Wang J,et al.Effect of three interventional bronchoscopic methods on tracheal stenosis and the formation of granulation tissues in dogs[J].Chinese Medical Journal (English),2010,123(5): 621-627.

[5]崔嘉,张杰,王娟,等.局部应用丝裂霉素对良性瘢痕增生性气道狭窄抑制作用的初步研究[J].中华结核和呼吸杂志,2012,35(12): 901-906.

[6]马艳莉,何元兵,齐曼古力·吾守尔,等.联合介入方法治疗良性瘢痕增生性气道狭窄的疗效分析[J].临床肺科杂志,2014,19(10): 1776-1779.

[7] Latif F,Hennebry TA.Successful revascularization of re-stenosis of lower extremity arteries with localized delivery of paclitaxel[J].Catheterization & Cardiovascular Interventions,2008,72(2): 294-298.

[8]王婷,张杰,王娟,等.紫杉醇对人胚肺成纤维细胞增殖的影响[J].中华结核和呼吸杂志,2010,33(1): 17-20.

[9]王利换,张杰,陈楠,等.局部应用紫杉醇抑制兔气管损伤后瘢痕组织形成的初步研究[J].中华结核和呼吸杂志,2013,36(3): 202-206.

（吴静编辑）

Effect of bronchoscopic interventional therapy combined with local application of topical application with Paclitaxel in the study of benign cicatricial airway stenosis

Meng Feng,Zeng-rong Yang,Ke-gang Jiao,Yuan-bing He
(Department of Respiratory Medicine,the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi,Xinjiang 830054,China)

Abstract:Objective To assess the efficacy and safety of bronchoscope interventional therapy combined with local injection of Paclitaxel in the treatment of benign airway stenosis scar.Methods 32 cases of benign airway stenosis scar will be divided into groups of Paclitaxel,Mitomycin group and the control group,eight cases in which the Paclitaxel group,Mitomycin group of 12 patients in the control group of 12 patients,Paclitaxel and Mitomycin prime group with tracheal endoscopic intervention,including balloon angioplasty,electrical excision,freezing,and airway stenosis local injection of Paclitaxel or Mitomycin,the control group using conventional bronchoscope intervention.Follow-up of six months,measured before and after treatment of cross-sectional area,calculated airway stenosis airway diameter,dyspnea index before and after treatment were observed airway stenosis local application of Paclitaxel,Mitomycin efficacy and safety.Results Before and after the treatment of airway cross-sectional area and diameter stenosis comparison shows that Paclitaxel group,efficacy of Mitomycin group than in the control group the efficacy of airway cross-sectional area and diameter differences before and after the three groups of patients was statistically significant (P < 0.05),Paclitaxel group compared with the efficacy of Mitomycin group showed no significant differ－book=20,ebook=25ence (P > 0.05),to improve the three groups of patients before and after treatment difference dyspnea index was statistically significant (P < 0.05),Paclitaxel,silk Mitomycin group within six months again interventional treatment also significantly reduced the number of times,the difference was not statistically significant (P > 0.05).Paclitaxel group,MMC group were no drug-related complications occur during the observation period.Conclusion Partial airway stenosis Paclitaxel inhibits airway scarring,and less conventional way interventional therapy significantly prolonged benign airway stenosis scar restenosis time,efficacy and safety are good.

Keywords:benign airway stenosis; Paclitaxel; interventional bronchoscopy

[通信作者]何元兵，E-mail：heyanyifan@163.com

收稿日期：2015-07-20

文章编号：1007-1989（2016）01-0019-05

DOI:10.3969/j.issn.1007-1989.2016.01.005

中图分类号：R562.12

文献标识码：A