手性合成手性识别手性拆分及在医药学中应用*

张来新，陈　琦

（宝鸡文理学院 化学化工学院，陕西 宝鸡 721013）

手性合成手性识别手性拆分及在医药学中应用*

张来新*，陈琦

（宝鸡文理学院 化学化工学院，陕西 宝鸡 721013）

简要介绍了手性物质的合成、手性识别、手性拆分及在医药学上的应用。详细综述了：（1）手性合成手性识别手性拆分及在医药学中的应用；（2）新型金属手性超分子配合物的合成及应用；（3）手性杯芳冠醚的合成分子识别及应用。并对手性化学的发展进行了展望。

手性合成；手性识别；手性拆分；应用

手性是人类赖以生存的自然界的属性之一，也是生命体系中最重要的属性之一。作为生命体三大物质基础的蛋白质、核酸及糖类均是由具有手性的结构单元组成的。如组成蛋白质的氨基酸除少数例外，大多是手性的L-氨基酸；组成多糖和核酸的天然单糖大都是手性的D-构型。因此，生物体内所有的生化反应、生理反应无一不表现出高度的手性立体特异性，而外源性物质进入体内所发生的生理生化反应过程也具有高度的立体选择性。医药学所有的手性药物是指分子结构中含有手性中心或不对称中心的药物，它包括单一的立体异构体、两个或两个以上立体异构体的混合物。手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含手性轴、手性平面、螺旋手性等因素的化合物。由于药物作用的靶点（如受体、酶或通道）结构上的高度立体特异性，手性药物的不同立体异构与靶点的相互作用有所不同，从而产生不同的药理活性，故表现出立体专一性和立体选择性。同样，药物进入体内后与机体内具有高度立体特异性的代谢酶及血浆蛋白或转运蛋白等相互作用，手性药物的不同异构体在体内也将表现出不同的药代动力学特征，并具有立体专一性和立体选择性。但值得注意的是，有些手性化合物在体内甚至可能发生构型变化而改变其药效或产生毒副作用。

由于手性药物是医药行业的主体和前沿阵地，故2001年诺贝尔化学奖就授予了分子手性催化剂的主要贡献者。自然界中有众多手性化合物，这些不同构型的化合物具有一对对映异构体。当一个手性化合物进入生命时，它的两个对眏异构体通常会表现出不同的生物生理活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效的甚至是有害的（如青霉素），这就需要对对眏体进行拆分。手性制药就是利用化合物的拆分原理，开发出药效高、副作用小的药物。在临床治疗方面，服用一对对眏体中的一种单一构型的纯手性药物可以排除由无效或不良对眏体的另一种而引起的毒副作用，不仅如此，还可以减少药剂用量和人体对无效对眏体的代谢负担，以便对药物动力学及剂量有更好的控制，以提高药效及药物的专一性，这就要求人们掌握不对称手性合成及对眏体的拆分，为今后带来更广阔的市场前景和巨大的经济效益。目前，世界上所用药物的总数约为1900种，其手性药物占60以上，在临床上常用的200种药物中，手性药物多达114种。全球2001年以单一光学异构体形式出售的市场额高达1472亿美元，而手性药物在2010年销售额高达2000亿美元。由此可见手性化合物和手性药物的合成何等重要。在美国的研究领域，最吃香和抢手的人才是搞手性药物合成者。

1　手性合成及拆分在药物学上的应用

1.1超支化超分子聚合物开管毛细管电泳技术对手性药物的分离

手性异构体是自然界存在的普遍现象，这在药物化学领域却显得尤为重要。一般两种异构体的生理活性在药效和药物动力学方面存在着很大的差异，使用消旋体药物可能导致错误的药动力学行为和作用模式。因此，手性药物分离是对分析化学的一大挑战，其要求分离技术具有高灵敏度、高选择性及高分离率［1，2］。现今毛细管电泳用于分离领域已十分活跃，其已被证明是最简单高效的手性分离方法［3-5］。为此，中国科学院兰州化学物理研究所的董树清等人通过将支化超分子聚合物涂覆于毛细管内表面，构建通道内手性环境，实现了对雷诺嗪、阿苯达唑亚砜等几种手性药物的基线分离。他们的实验采用熔融石英毛细管柱，以硼砂-NaOH为运行缓冲液，在优化的电泳条件下，考察了缓冲溶液的浓度及背景电解质溶液pH值对手性药物分析分离的影响，其研究结果表明，将超支化超分子聚合物应用于毛细管电泳技术中可以实现手性药物的高效率快速分离，且有分离效率高，重现性好等优点［6］。该研究将在医药学、分析分离科学、生命科学、材料科学、环境科学及信息科学中得到应用。

1.2手性氨基酸与手性氨基酸药物中间体的合成及应用

手性氨基酸是合成多肽和内酰胺类抗生素等药物的重要原料，其在药物合成、食品添加剂、新材料合成和精细化学品的开发等方面都有巨大的应用前景。为此，中国科学院成都有机化学研究所的王立新等人在手性氨基酸及手性氨基酸合成方面做了一系列卓有成效的工作，如用固定化青霉素酶（PGA）法制备了一系列非天然手性-氨基酸；创立了高质量医药级-L-缬氨酸的固定化酶法制备新技术；抗丙肝药物特拉匹韦及伯克匹韦、抗艾药物阿扎那韦共性中间体的合成；新型抗血小板药物替卡格雷-氯吡咯雷的合成；喹诺酮抗菌药超级沙星-西他沙星的合成；“重磅炸弹”级抗糖新药—西他列汀系列药物的合成及技术开发；GABA类药物的合成；高效低毒农药L-草铵膦和DL-草铵膦的生物催化及有机合成共性关键技术开发等等［7］。该系列研究将在医药、农药、材料科学、生命科学、环境科学的研究中得到应用。

1.3底栖生物颤蚓对手性农药在水体-沉积物体系中的选择性富集作用及应用

颤蚓（tubifer）是一种典型的底栖动物，其对污染的环境有很强的耐受性，对水质和底质两方面的污染反应都很敏感，故其常被作为考察水体污染程度的指示生物。为此，中国农业大学的周志强课题小组选择颤蚓为研究对象，评价了常用手性农药在颤蚓体内的选择性富集和代谢；比较了不同富集途径下（水体染毒和底层质染毒）颤蚓对农药的生物利用性的影响，还进一步在对眏体水平上考察了不同富集途径中选择性水平、方向的差异，研究了颤蚓的存在对农药对眏体在水环境中的分布、代谢和降解行为产生的影响。此外，对手性农药胁迫下颤蚓所产生的毒性效应进行了初步评价。他们的研究表明，颤蚓在不同的染毒途径下对所选农药均有一定程度的富集，但不同农药在不同途径下的富集选择性方向、程度上均表现出明显的差异，从而可推测颤蚓在不同暴露方式下通过不同途径富集环境中的农药，使不同富集途径中参与的手性环境不同导致选择性水平出现差异，甚至出现翻转。此外，对农药在培养基质中的分布和代谢行为研究发现，所选农药在底层基质中均表现出明显的代谢。另外，在颤蚓所受到的初步毒性效应研究中发现，在不同农药对眏体暴露下，颤蚓体内CAT和GR的活性差异显著［8］。该研究将用于环境科学、生物科学、医药学、农药学及生命科学的研究中。

1.4β-环糊精衍生物高效液相色谱手性柱拆分孢克肟

头孢克肟是第三代口服头孢菌类抗生素，化学分子式为C16H15N5O7S2，其特点是广谱、高效、持久、对β-内酰胺酶稳定，其抗菌力与注射用的头孢类抗生素相似，具有临床疗效高、药品用量少、药物不良反应低等优点，故其应用广泛。为此，中南民族大学的吴天骄等人用双（6-氧间羧基苯磺酰基）-β-环糊精衍生物作手性固定相，以甲醇和醋酸-三乙胺的缓冲液作流动相，可将头孢克肟以培南环为手性中心的两个对眏体分离开来，并达到基线分离，分离度可达到2.3倍以上，从而为制备单一对眏体和进一步研究两个对眏体的药效学提供了一种新的思路和途径［9］。

1.5尼莫地平的光学活性起源与溶液构象分析及应用

尼莫地平是一种双氢吡啶类钙拮抗剂，其活性名为2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸-2-甲氧基乙基酯异丙基酯，临床上主要用于治疗脑血管痉挛引起的缺血性神经损伤以及老年脑功能障碍和突发性耳聋等，研究表明，尼莫地平有两种晶形，晶形A的空间群为P212121，晶形B为P21/C，前者是外消旋体，后者为消旋体。但关于其手性来源尚有争议。目前，国内制药企业生产的尼莫地平原料均为晶型B，但在制剂中两种晶型都有。生物学研究表明，不同来源尼莫地平药品在临床有效性上存在显著差异，这表明药物制剂的晶型种类不同可能影响药物的临床疗效。为此，山西大学的王越奎等人在第一性原理的基础上对尼莫地平分析溶液中的可能构象进行了模拟，并用含时密度泛函理论（TDFT）方法，重点分析了其构象变化对光学活性的影响，这不仅对深入了解其光学活性的起源具有重要的理论意义，而且对实验上改进实验条件，提高晶体质量等也具有一定参考价值［10］。该研究将在医药学、结晶学、立体化学及有机分析等领域得到应用。

2　新型金属手性超分子配合物的合成及应用

2.1新型手性金属配合物的设计合成及应用

手性金属有机框架不仅具有丰富多变的空间结构，而且在不对称性催化、吸附、磁性、非线性光学、荧光等众多领域有着潜在的应用价值。手性氨基酸及其衍生物同时含有丰富的N、O配位原子，同时具有特殊的生理功能，从而表现出很大的灵活性和良好的络合性能，是合成金属有机框架的良好配体。因此，河北师范大学的李娜等人用N-对苯甲酰-L-谷氨酸在常温下合成了一种新的钴配合物［Co （bzglu）（bpe）（H2O）］·H2O。其结构表征证明该配合物属三斜晶系，再通过氢键的相互作用，形成了三维超分子结构［11］。该研究将在不对称催化、吸附、磁性及光电材料等领域得到应用。

2.2N-苯甲酰-L-谷氨酸手性银超分子配位聚合物的合成及应用

近年来，设计并合成手性超分子配位聚合物已成为超分子金属有机合成的一个热点，这不仅是因为它们已彰显出其迷人的结构变样性，而且在荧光、磁性、不对称催化、对称性选择分离等方面有着特殊的功能，而且在非线性光学方面也彰显出潜在的应用价值［12，13］。为此，河北师范大学的闫明洁等人通过采用手性氨基酸配体N-苯甲酰-L-谷氨酸（H2bzgluO）和辅助配体1，3-联（4-吡啶基）丙烷（bpp）与硝酸银水热反应，合成了银的手性配合物［Ag2（Hbzglu）2（bpp）2］·4H2O，其结构表征证明，该化合物为单斜晶系，P［1］/n空间群。其中Ag（I）采用六配位模式，形成扭曲的八面体几何构型。辅助配体bpp以桥链方式连接Ag（I）形成了两条一维链，两条一维链以Ag-Ag链连成二维网络拓扑结构，其形状类似于屏风［14］。该研究将在材料科学、非线性光学领域中得到应用。

3　手性杯芳冠醚的合成分子识别及应用

与固有手性杯［4］芳烃相比，有关固定手性杯［5］芳烃的合成与性能研究特别少见，而它们在手性识别、手性拆分及手性材料等领域却用途广泛。为此，华中科技大学同济医药学院的章文真等人以嵌有轴手性BINOL单元的1，3-杯［5］冠-6-（S）-3为原料，经过一步单烷基化反应向分子中引入固有手性，得到兼有轴手性和固有手性的杯［5］冠-6非对眏体的（S，cS）（A）和（S，cR）（B），其二者极性差异很大，而A和B很易实现柱分离，再将分离开的非对眏体分别水解，即得相应的羧酸化合物（S，cS）（C）和（S，cR）（D）。荧光滴定实验表明，主体C对客体2-氨基-1-苯乙醇有识别的对映选择性，而主体D对客体苯丙氨醇有识别的对映选择性，二者的识别均可达1.90。而C/D对客体（R）-苯丙氨醇识别的非对眏体选择性可达1.83。基于荧光滴定和1HNMR滴定结果，他们还发现了固有手性和轴手性在手性识别中发挥的作用，即初步判断了主客体识别模式［15］。该研究将在手性识别、手性拆分、手性材料及分析分离科学中得到应用。

4　结语

综上所述，生命现象中的化学工程是在高度不对称的环境中进行的，构成机体的物质大多具有一定的空间构型，如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为D-构型，DNA的螺旋结构为右旋。在机体的代谢和调控过程中所涉及的物质（如酶和细胞表面的受体）一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物化学反应过程均与手性的识别和变化有关，可见分子手性研究的重要性。我们坚信，随着人们对手性化学研究的不断深入，手性化学将为人们战胜各种疾病、造福人类及为人类社会的可持续发展带来新的辉煌。

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Chiral synthesis，chiral recognition，chiral separation and their applications to medeicine*

ZHANG Lai-xin，CHEN Qi
（Chemistry&Chemical Engineering Department，Baoji University of Arts and Sciences，Baoji 721013，China）

This paper introduces synthesis of chiral materials，chiral recognition，chiral separation，and their applications to medicine.Emphases are put on three parts：（1）chiral synthesis，chiral recognition，chiral separation，and their applications to medicine；（2）synthesis and applications of new metal chiral supramolecular complexes；（3）synthesis，molecular recognition，and applications of chiral calix crown ethers.Future developments of charal chemestry are prospected in the end.

chiral synthesis；chiral recognition；chiral separation；application

O658

A

10.16247/j.cnki.23-1171/tq.20160753

2016-02-29

陕西省重点实验室科学研究计划基金资助项目（2010JS067）；陕西省教育厅自然科学基金资助课题（04JK147）；宝鸡文理学院自然科学基金资助课题（zk12014）

张来新（1955-），男，汉族，陕西周至人，教授，硕士研究生导师，主要从事大环化学研究及天然产物分离提取。