嗜酸性胃肠道疾病的研究进展

弋东敏，陆小丹，李 健

郑州大学人民医院 河南省人民医院消化内科，河南 郑州 450003

嗜酸性胃肠道疾病的研究进展

弋东敏，陆小丹，李 健

郑州大学人民医院 河南省人民医院消化内科，河南 郑州 450003

嗜酸性胃肠道疾病(eosinophilic gastrointestinal disease, EGID)是一种以嗜酸性粒细胞(eosinophil granulocyte,EoS)不同程度浸润胃肠道为特征的消化道疾病。目前，EGID病因及发病机制尚不清楚，EoS局部浸润及脱颗粒和Th2反应可能是其发病基础。临床表现依据EoS浸润深度、部位及范围表现多样，内镜下肉眼所见缺乏特异性，临床医师对该病认识不足，容易造成误诊或漏诊。除糖皮质激素是EGID的主要治疗药物外，近年来，白三烯抑制剂、肥大细胞稳定剂等免疫靶向药物有一定疗效。

嗜酸性胃肠道疾病；嗜酸性食管炎；嗜酸性胃肠炎；嗜酸性结肠炎

嗜酸性胃肠道疾病(eosinophilic gastrointestinal disease, EGID)是一组以嗜酸性粒细胞(eosinophil granulocyte, EoS)不同程度浸润胃肠道为特征的少见消化道疾病。1937年由Kaijser首次报道[1]，1970年，Klein等[2]根据EoS浸润胃肠壁深度把该病分为黏膜型、肌型和浆膜型3型，包括嗜酸性食管炎(eosinophilic esophagitis, EoE)、嗜酸性胃肠炎(eosinophilic gastroenteritis, EG)、嗜酸性结肠炎(eosinophilic colitis, EC)。目前，EGID病因及发病机制尚不清楚，EoS局部浸润及脱颗粒和Th2反应可能是EGID发病基础[3]。临床表现依据EoS浸润胃肠道深度、部位及范围表现多样，镜下肉眼所见缺乏特异性，临床医师对该病认识不足，容易造成误诊或漏诊。EGID的诊断主要依靠内镜下活检组织中EoS浸润增多或异常浸润，并排除胃肠外组织引起EoS增多的疾病[4]。糖皮质激素是EGID的主要治疗药物，疗效显著，但病情易反复。其他药物如白三烯抑制剂、肥大细胞稳定剂等免疫通路靶向药物的疗效有待进一步研究。现将近期EGID的研究进展作一概述。

1 概况

自Kaijser首次提出EGE的概念[1]，1977年Dobbins等[5]首次报道EoE。2013年美国胃肠病学会(ACG)颁布了EoE诊治指南，定义其是一种临床-病理疾病[6]。诊断时必须经食管活检，同时考虑临床和病理信息，二者不可分割。EGID发病率(1～20)/10万，国内外各有不同报道，任何年龄均可发病，30～50岁多见，男女比例为3∶2[7-8]。该病病因尚不清楚，可能与过敏史存在相关性，约70%的患者有个人或家族性过敏史，而EoE患者中，90%有其他过敏性疾病如过敏性鼻炎[8-9]。另外，相关研究[9-10]显示上皮细胞完整性的破坏及遗传因素也与该病的发生相关。文献[10]报道，EoE可能与遗传因素有关。EoE患者兄弟姐妹发生此病的风险是80%。研究[11-12]发现，EoS趋化因子3、TGF-β、TSLPR、CAPN14和EMSY等基因单核苷酸多态性与EoE有关。

2 发病机制

EGID的发病机制尚未完全明确，EoS局部浸润及脱颗粒和Th2反应是EGID的发病基础。目前认为，EGID主要涉及两种变态反应，即IgE介导的I型变态反应和Th2介导的迟发性变态反应。过敏原即可诱导B细胞产生IgE，后者肥大细胞、嗜碱性粒细胞Fc受体结合，释放各种炎症介质，也可诱导Th2细胞增殖、活化、产生细胞因子(IL-4、IL-5、IL-13)，两者同时促使EoS增殖、活化、趋化聚集及释放细胞毒性物质。细胞毒性物质包括4种特殊阳离子蛋白，包括主要碱性蛋白(MBP)、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)、嗜酸性粒细胞过氧化酶(EPO)及嗜酸性粒细胞性神经毒素(EDN)，这些阳离子蛋白不仅损伤消化道上皮细胞，还反向促使EoS和肥大细胞脱颗粒，释放大量的致炎因子如IL-4、IL-5、IL-13和嗜酸性粒细胞趋化因子(Eotaxin)，放大局部炎症级联反应[13]。相关研究显示，小肠上皮细胞分泌Eotaxin-1[14]，而Eotaxin-1是EoS募集和趋化的关键调节因子[15-17]。EoE中，Eotaxin-3表达增加，与EoE活动性呈正相关[18]。IL-5不仅促进EoS生长、分化、活化，也可增加胶原蛋白沉积，使基底层增厚、纤维化[19]。此外，EoS也可增加肿瘤坏死因子(TNF)、TGF-β等表达，进而促进上皮增生、组织重建及纤维化。

3 临床特点与辅助检查

EGID根据EoS浸润消化道壁的深度、部位及范围临床表现多样，缺乏特异性。EoE在不同年龄组的主要临床表现不同，婴幼儿主要表现为喂养困难、发育迟缓；儿童主要表现为反酸、烧心、腹痛、呕吐；青少年和成年人主要表现为间歇性吞咽困难和进食哽噎、嵌顿[20]。EGE依据Klein等[2]分型，黏膜型表现为腹泻、腹痛、胃肠道出血、消化不良、贫血和蛋白丢失性肠病；肌型表现为肠梗阻，以幽门梗阻常见；浆膜型最少见，可表现为腹膜炎、嗜酸性腹水。其中以黏膜型受累最常见。曾有病例报道，肠壁多层受累时可表现为穿孔，但极其罕见。肝胆管也可受累，可表现为黄疸、胰腺炎或嗜酸性胆管炎[21]。腹水和骨髓中EoS计数是诊断EGID的重要依据。外周血EoS增多(绝对值>500/mm3)见于70%～80%以上的患者，尤其是浆膜型伴腹水的患者其含量可更高，但会随病情变化而波动，因此，外周血EoS正常并不能排除此病。

过敏试验如皮肤点刺试验(SPT)、斑贴法(APT)、放射变应性吸附法可用于筛查特殊过敏原，但多数患者检测不到过敏原，且相关文献[22]报道部分患者可耐受食物过敏原，因此，过敏试验应用受到限制，主要用于说明个体处于过敏状态。影像学表现多样无特异性，不能用于诊断此病。腹部超声、CT、MRI可表现为腹水、肠壁增厚及肠系膜淋巴结肿大。消化道钡剂造影可表现为黏膜病变及狭窄、梗阻征象。研究[23-24]报道，利用Tc-99m HMPAO(六甲基丙胺肟)核素扫描用于检测急性嗜酸性炎病变的程度和疗效评估。内镜下表现缺乏特异性，可见黏膜正常或红斑、充血水肿、渗出、颗粒、糜烂、息肉、溃疡、狭窄等，病变呈散在斑片状分布。文献[25]报道，EoE以中线性裂隙和食管环最多见。病理学表现为固有层EoS增多、上皮细胞内见EoS、EoS脱颗粒、基底层胶原蛋白沉积等。EoE诊断标准是EoS≥15个/HPF，活检至少取4处，并排除胃肠道EoS浸润[8]。EGE诊断标准是EoS>20个/HPF，活检至少取6处[26]。一次活检阴性不能排除本病，需再次内镜深层活检。肌型和浆膜型病变内镜活检具有局限性，可行腹水、超声内镜、腹腔镜等检查。小肠远端病变是传统内镜检查的盲区，可行小肠镜和胶囊内镜了解小肠黏膜病变，必要时可行小肠镜镜下活检。

4 诊断及鉴别诊断

目前关于EGID的诊断尚无统一标准，有学者[27]提出EG的诊断标准：(1)接触特殊食物后出现消化道症状和体征；(2)外周血中EoS增高；(3)消化道组织活检病理证实有EoS浸润和增多；(4)排除其他引起组织或外周血EoS增多的疾病。EG分为原发性EG和继发性EG，原发性EG的病因包括特发性和过敏，继发性EG的病因包括：(1)嗜酸性粒细胞增多综合征；(2)寄生虫感染；(3)炎症性肠病；(4)幽门螺杆菌；(5)Churg-Strauss综合征；(6)结节性多动脉炎和其他结缔组织疾病；(7)腹腔疾病；(8)药物(金化合物、利福平、氯法齐明、吉非贝齐、硫唑嘌呤、依那普利、萘普生、干扰素、他克莫司等)[28]。

2013年美国胃肠病学会(ACG)发布了EoE诊治指南[6]，该指南共有21项推荐意见，包括诊断7项、治疗11项、预后3项。强调EoE是一种临床-病理疾病，诊断时必须经食管活检，同时考虑临床和病理信息，二者不可分割。在鉴别诊断中，强调了质子泵抑制剂-反应性食管嗜酸细胞增多症(PPI-REE)和胃反流性食管(GERD)的鉴别。在治疗与预后中，强调了饮食剔除与要素饮食、局部激素治疗与内镜治疗的循证医学证据。由于EoE的慢性特征，应告知患者停止治疗后症状复发的可能性很大。

PPI-REE和GERD的鉴别包括：(1)PPI-REE 是指患者有食管症状，同时食管黏膜EoS浸润达到EoE的诊断标准，但其接受PPI 2个月治疗后症状和组织学可改善；(2)GERD临床表现与EoE相似，但经验性给予大剂量PPI 6～8周治疗或食管24 h pH检测、食管压力测定有助于鉴别。

此外，高嗜酸性粒细胞增多综合征是以外周血EoS明显增加>1.5×109/L，并持续6个月以上，出现多系统脏器损伤或功能障碍，初发症状以皮肤、肺、胃肠道最常见。病程短，预后差。

5 治疗

EGID的治疗目前没有明确共识，治疗主要基于经验及临床症状的严重程度。2013年美国EoE诊治指南[6]中强调，将临床症状作为EoE治疗反应的重要参数，但不能单独作为疾病活动和治疗反应的可靠指标。对于EGID的主要治疗方法有饮食治疗、药物治疗和手术治疗，部分患者可自发性治愈。

5.1 饮食治疗 调节饮食可使患者症状和组织学得到明显改善，其调节方式：要素饮食，基于氨基酸配方饮食，主要用于儿科患者，有研究[29]表明该饮食安全有效，初始反应好，但长期单调饮食会导致微量元素缺乏，缺乏必需脂肪酸等引起的并发症；剔除饮食，根据SPT、APT结果，排除已知或可疑的过敏食物或经验性剔除6种最常见过敏食物(牛奶、豆油、鸡蛋、麦子、坚果、鱼贝类)。

5.2 药物治疗 药物治疗是临床治疗EGID的主要方法，常用的药物主要是糖皮质激素类药物。当激素副作用较大，或激素依赖或抵抗时应用肥大细胞稳定剂等药物。随着生物制剂的发展，细胞因子拮抗剂也逐渐得到临床应用。

5.2.1 糖皮质激素：糖皮质激素治疗EGID效果良好，一旦诊断成立，且无绝对禁忌，应立即开始激素治疗。多数患者在用药后能快速且持续维持缓解状态，且对复发患者再次口服糖皮质激素仍可有效缓解症状。部分患者在减量或停药时出现病情复发，可能需要长期低剂量维持治疗或周期性激素冲击疗法，长期应用激素可引起生长抑制、骨质疏松、Cushing综合征及肾上腺轴抑制等副作用。2013年ACG强力推荐局部吞服激素如布地奈德或氟替卡松作为EoE一线药物治疗[6]。

5.2.2 肥大细胞稳定剂色甘酸钠：可单独应用或与其他药物如激素、酮替酚联用。成人推荐口服剂量100～300 mg qid。由于色甘酸钠局部发挥作用，目前尚未观察到主要副作用。

5.2.3 抗组胺药物酮替酚：用药12个月后患者症状得到明显改善，外周血EoS含量正常，黏膜组织活检正常。其不良反应主要是嗜睡[30]。有文献[31]报道1例EG患者经酮替酚维持治疗可缓解20年。

5.2.4 白三烯受体抑制剂：代表药物是孟鲁司特，是一种选择性抑制白三烯D4受体，可减少血管渗透性，抑制胃肠道平滑肌收缩及EoS增殖、募集、趋化，可与激素联合应用[32]。

5.2.5 生物制剂：目前主要有美伯利单抗、奥马佐单抗、英夫利昔单抗。美伯利单抗是IL-5阻断剂，抑制骨髓中EoS成熟及释放，减少IgE产生，临床上主要用于治疗哮喘和高嗜酸粒细胞综合征。有文献[33]报道，EoE患者进行双盲、随机安慰剂对照研究，试验组67%患者组织EoS减少，安慰剂组仅有25%。奥马佐单抗是一种抗IgE单克隆抗体，与膜及游离的IgE结合，抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化，临床试验已证实80%游离IgE和98.4%膜结合IgE可被奥马佐单抗阻断[34]。有学者[35]认为，奥马佐单抗虽能明显减少IgE水平，但胃肠道症状的改善与外周血、组织EoS变化没有相关性，所以只阻断IgE不能有效治疗的EGID。英夫利昔单抗是一种通过阻断TNF-α的免疫球蛋白嵌合抗体。 目前应用于Crohn’s病和类风湿关节炎等一些慢性炎性疾病。研究[36]发现，接受英夫利昔单抗治疗的8例难治性嗜酸性直肠结肠炎患儿，其中6例迅速达到临床完全缓解。但随后有4例复发，再次给药无效，给予高剂量阿达木单抗(TNF阻断剂)可维持缓解。

5.3 手术治疗 并发食管纤维化和狭窄的EoE患者、接受饮食疗法和药物治疗不缓解者可选择内镜下扩张术缓解症状。但由于食管壁薄，内镜下扩张术易并发食管穿孔出血，选择此法应慎重。由胃肠道肌层受累引起幽门梗阻及肠梗阻的EGI患者需行手术切除，术后症状仍持续的患者，可考虑小剂量泼尼松2.5～5.0 mg维持治疗[37]。

EGID为自限性变态反应性良性疾病，可反复发作，尚无恶变病例报道。该病的病因及发病机制尚未完全明确，临床表现及内镜缺乏特异性。确诊依靠内镜下组织多点多处活检，并排除胃肠外EoS增多疾病。糖皮质激素是目前EGID治疗的最有效药物，但部分患者在激素逐渐减量或停用时病情易反复，或出现严重不良反应、激素抵抗，应联合肥大细胞稳定剂等其他药物，但其疗效不确切。EGID误诊率高，对有消化道症状伴外周血EoS增多和一般药物疗效欠佳的患者，要高度怀疑该病，尽早行骨髓穿刺术、腹水细胞涂片或内镜活检术等。相信随着临床医师的认识和重视及基础与临床研究的进一步深入，EGID患者会得到及时诊断和更佳治疗。

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(责任编辑：陈香宇)

Research progress of eosinophilic gastrointestinal disease

YI Dongmin, LU Xiaodan, LI Jian

Department of Gastroenterology, People’s Hospital of Zhengzhou University, Hennan Provincial People’s Hospital， Zhengzhou 450003, China

Eosinophilic gastrointestinal disease (EGID) is a digestive disease, which is characteristic of different levels of eosinophils granulocyte(EoS) infiltration of the gastrointestinal tract, including eosinophilic esophagitis (EoE), eosinophilic gastroenteritis (EG) and eosinophilic colitis (EC). At present, the etiology and pathogenesis of EGID are unclear, EoS local infiltration, degranulation and Th2 response may be the foundation of EGID onset. According to the EoS infiltrating the scope and depth of the gastrointestinal tract, clinical manifestations place show diversity, microscopically visible to the naked eye can see lack of specificity, and clinicians to insufficient understanding of the disease, easy misdiagnosis or missed diagnosis. Glucocorticoids are the main drugs, curative effect is distinct. In recent years, leukotriene inhibitors, mast cell stabilizer, immune pathway targeted drugs have certain curative effect.

Eosinophilic gastrointestinal disease; Eosinophilic esophagitis; Eosinophilic gastroenteritis; Eosinophilic colitis

弋东敏，在读硕士研究生，研究方向：消化内科临床技能实践。E-mail:510020420@qq.com

李健，主任医师，副教授，研究方向：胃肠道疾病的基础与临床。E-mail：jiuwei@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.08.029

综述

R57

A

1006-5709(2016)08-0941-04

2016-03-23