胃癌相关血清标记物的研究进展

姜　华　冯义朝

陕西省延安市延安大学附属医院消化内科(716000)



·综述·

胃癌相关血清标记物的研究进展

姜华*冯义朝

陕西省延安市延安大学附属医院消化内科(716000)

摘要胃癌是常见恶性肿瘤之一，早诊断、早治疗以及预后评估尤为重要。血清肿瘤标记物检测作为一项简单、无创、易被患者接受的方法，具有较高的临床应用价值。本文就胃癌相关血清标记物的研究进展作一综述。

关键词胃肿瘤；血清；肿瘤标记, 生物学;诊断

胃癌是常见恶性肿瘤之一，占全球肿瘤死亡率的第二位[1]。早期症状不典型，易被忽视，大部分患者就诊时已处于中晚期。因此，早诊断、早治疗以及预后评估尤为重要。血清肿瘤标记物检测作用一项简单、无创、易被患者接受的方法，具有较高的临床应用价值。本文就胃癌相关血清标记物的研究进展作一综述。

一、传统肿瘤标记物

1. 癌胚抗原(CEA)：研究[2]显示血清CEA诊断胃癌的敏感性为46.5%，特异性为78.2%。由于CEA是一种高度糖化的酸性糖蛋白，糖链分子比例和结构的差异使其具有多样性，从而降低了诊断胃癌的特异性，且在慢性阻塞性肺疾病、肝胆疾病、结直肠息肉等良性病变中亦可升高。

2. 糖链抗原19-9(CA19-9) ：CA19-9主要在上皮类恶性肿瘤中高表达。研究[3]显示血清CA19-9诊断胃癌的敏感性为26.3%～69.0%，特异性为52.0%～95.5%，其诊断效应随胃癌TNM分期递增而升高，且与肿瘤转移、预后相关，可作为随访和复发的监测指标。然而其在胰腺癌、胆胰系良性病变中亦呈高表达，从而影响其对胃癌诊断的特异性。

3. CA125：CA125被广泛用于卵巢癌的诊断，其在肺、乳腺、结直肠等肿瘤中的表达亦升高，在盆腔炎、卵巢囊肿、子宫内膜异位症、胃炎、肝硬化等良性疾病中亦可高表达。研究[2]显示CA125诊断胃癌的敏感性和特异性分别为48.2%和73.5%。

4. CA724：CA724在乳腺、卵巢、胃、结肠等肿瘤中均有升高。近年研究[4]显示血清CA724诊断胃癌的阳性率为65.89%。另一项研究[5]显示血清CA724诊断胃癌的敏感性和特异性分别为29.7%和95.0%。

5. 联合检测：孙洁等[4]的研究结果表明CA19-9、CEA、CA724三者联合检测可为临床鉴别良恶性胃病提供有效参考。朱虹[2]的研究显示，联合检测CA19-9、CA125、CEA和胃蛋白酶原(PG)诊断早期胃癌的敏感性和特异性分别为94.3%和92.3%。此外，日本胃癌协会[6]指出，术前或化疗前联合监测CEA、CA19-9、CA724水平可用于评价疗效以及预测复发。

二、新型肿瘤标记物

1. 蛋白质水平：①PG：主要由主细胞合成和分泌，包括Ⅰ和Ⅱ两种类型，血清PG可间接反映胃黏膜分泌功能。2014年《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见》[7]推荐使用PGⅠ≤70 g/L且PGⅠ/Ⅱ≤7.0作为高发区胃癌筛查的界值。

②基质金属蛋白酶(MMP)：MMP是一类内源性蛋白水解酶，可破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，与肿瘤恶性程度和侵袭转移密切相关。研究[8]显示，膜型MMP-2在胃癌组织中高表达，在癌旁组织中低表达或不表达，且高表达组患者总生存期较低表达组明显缩短，提示膜型MMP-2是胃癌独立预后因素。Chen等[9]采用meta分析对MMP-9与胃癌预后的关系进行研究，发现MMP-9高表达患者的总生存期短，推测MMP-9可作为判断胃癌预后的指标。

③趋化因子CXCL家族：CXCL是一组可溶性的小分子蛋白，与相应受体结合后可促进肿瘤细胞增殖和血管生成，并参与肿瘤转移。Lim等[10]的研究显示，晚期胃癌组患者血清CXCL5和CXCL12水平显著高于早期胃癌组，且与淋巴结转移和远处转移相关。王凤亮等[11]的研究结果显示，CXCL12与CXCR4在胃癌组织中的表达与肿瘤形态、浸润深度以及转移相关。师阿盟等[12]的研究发现，CXCR7主要表达于肿瘤细胞，在癌旁组织中的表达明显低于胃癌组织。

④E-钙黏蛋白(EC)：EC参与维持上皮细胞极性和细胞黏附，在肿瘤发生、浸润和转移过程中发挥重要作用。Yoshii等[13]发现，EC异常表达率与胃癌浸润深度有关，黏膜内癌和黏膜下癌的EC阳性率分别为33%和82%。Lee等[14]的研究发现，黏膜下EC低表达与早期胃癌淋巴结转移相关，其敏感性和特异性分别为72.7%和89.5%，但不能作为检测淋巴结转移的独立预测指标。

⑤肿瘤相关抗原：研究[15]表明胃癌相关抗原MG7-Ag是鼠源性抗人胃癌单克隆抗体MG7所能识别的胃癌相关标记物，具有分泌抗原的特性，是诊断胃癌的潜在生物学指标，诊断胃癌的敏感性和特异性分别高达73%和91%。

⑥膜联蛋白Ⅱ：膜联蛋白 Ⅱ 是一类钙结合蛋白，可降解Ⅳ型胶原、层黏连蛋白，导致肿瘤细胞发生浸润、转移。雷林瑜等[16]的研究显示，膜联蛋白 Ⅱ 在胃腺癌组织中的阳性表达率为83.6%，在淋巴结转移组的阳性表达率明显高于无淋巴结转移组，低分化组的阳性表达率明显高于中高分化组。

⑦细胞黏附分子CD44v6：CD44v6是含v6变异体的CD44拼接变异体，通过与透明质酸结合，影响肿瘤细胞间以及肿瘤细胞与细胞外基质的结合能力，促进肿瘤的发生、浸润和转移。研究[17]显示，胃癌组的血清CD44v6阳性率显著高于溃疡组和健康体检组，其水平与胃癌临床分期、肿瘤大小、淋巴结转移以及远处转移相关，且与骨桥蛋白(OPN)水平呈正相关，两者联合检测敏感性高达92.5%，因此血清OPN和CD44v6可作为胃癌诊断和病情监测的指标。

⑧神经元细胞表达发育下调基因9(NEDD9)：NEDD9是一种细胞骨架蛋白分子，参与细胞黏附、迁移和浸润。汪涛等[18]的研究发现，NEDD9在胃癌组织中的表达显著高于癌旁组织，且与淋巴结转移和TNM分期呈正相关，推测NEDD9可能在胃癌的发生、发展过程中发挥重要作用。

⑨与肿瘤免疫相关的多种黏附分子和细胞因子：胃癌的发展过程中有大量炎性因子参与。张健等[19]的研究显示，胃癌患者血清、胃液以及胃黏膜组织中白细胞介素(IL)-6、IL-8均升高。Villarejo-Campos等[20]的研究显示，血清血管内皮生长因子(VEGF)>761 pg/mL，患者的生存期明显缩短，并证实血清VEGF水平是预测胃癌预后的独立因素。黄林飞等[21]的研究显示，进展期胃癌组的VEGF阳性率明显高于胃良性疾病、异型增生、早期胃癌组，且与肿瘤浸润深度呈正相关。朱畅等[22]的研究发现，人表皮生长因子受体2阳性的胃癌患者肿瘤浸润性强，淋巴结转移早，且部分可跳跃式转移。此外，Yin等[23]的研究发现，ATP酶抑制因子1的阳性表达率与肿瘤大小、浸润深度、淋巴结转移以及TNM分期相关，可作为独立预测患者5年生存率的评估指标。

2. 核酸水平：①微RNA(miRNA)：miRNA是一类广泛存在于真核生物中的小分子RNA，参与细胞分化、增殖、发育、凋亡等生命活动。周怿等[24]的研究显示，miRNA-182在胃癌细胞和组织中的表达均上调，且与病情进展和预后相关。Tan等[25]的研究发现，miRNA-185在胃癌组织和癌细胞中的表达均下调，且与临床分期、淋巴结转移以及预后相关，上调miRNA-185表达可抑制胃癌细胞增殖、侵袭、转移，并可诱导细胞凋亡。Wu等[26]的研究显示，miRNA-421诊断胃癌的敏感性和特异性以及对胃癌的阳性预测率均高于CEA和CA125，证实miRNA-421是一个诊断胃癌的潜在标记物。

②长链非编码RNA(lncRNA)：既往研究发现，lncRNA AA174084在胃癌患者胃液中的表达显著高于正常人或胃炎、胃溃疡患者，其诊断胃癌的ROC曲线下面积可达0.848[27]。Arita等[28]的研究表明血浆lncRNAs(HOTAIR、H19、MALAT1)是诊断胃癌的新型标记物。

③DNA甲基化：DNA甲基化可通过调控癌基因和抑癌基因表达参与肿瘤的发生。张学松等[29]的研究发现，胃癌患者血浆RNF180基因表达存在高甲基化，提示检测血浆RNF180基因甲基化可应用于临床胃癌诊断。Qu等[30]指出，胃癌患者血浆存在死亡相关蛋白激酶K、上皮钙黏蛋白谷胱甘肽S转移酶P1、抑癌基因p15、p16等基因异常甲基化，上述物质可作为一类生物学指标应用于胃癌诊断。

3. 细胞水平：循环肿瘤细胞(CTCs)来源于原发或继发实体肿瘤，存在于外周血中。李熳等[31]的研究发现，CTCs与胃癌淋巴结、远处转移以及预后密切相关。Uenosono等[32]指出，血浆CTCs≥1个/7.5 mL者的总生存期和无进展生存期较阴性者明显缩短，可作为胃癌患者生存率的独立预测因子。

三、结语

胃癌是多因素、多步骤参与的复杂过程，早期诊断率低。国内外研究者致力于发现新的血清标记物以提高早期诊断率和有效评估预后。目前研究涉及的血清胃癌标记物诸多，但敏感性和特异性均不甚理想。近年来兴起的蛋白质组学、CTCs等为胃癌血清标记物的研究开辟了新方向。

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(2015-06-03收稿；2015-07-20修回)

Advances in Study on Serum Gastric Cancer Markers

JIANGHua,FENGYichao.

DepartmentofGastroenterology,AffiliatedHospitalofYananUniversity,Yanan,ShaanxiProvince(716000)

AbstractGastric cancer is one of the most common malignant tumors. The early diagnosis and treatment of gastric cancer is very important. Detection of serum tumor markers as a simple, non-invasive and easily acceptable method has great clinical application value. This article reviewed the advances in study on serum gastric cancer markers.

Key wordsStomach Neoplasms;Serum;Tumor Markers, Biological;Diagnosis

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.04.009

*Email: 360454925@qq.com