病毒与皮肤肿瘤的相关性研究进展

俞婉婷 姜祎群 孙建方

病毒与皮肤肿瘤的相关性研究进展

俞婉婷 姜祎群 孙建方

病毒与皮肤肿瘤的关系得到越来越多的关注，病毒及相关皮肤肿瘤的研究中以人乳头瘤病毒、EB病毒、梅克尔细胞多瘤病毒、人免疫缺陷病毒等的研究最为广泛。有较多证据表明，人乳头瘤病毒与皮肤非黑素瘤肿瘤相关，EB病毒与皮肤淋巴瘤相关，梅克尔细胞多瘤病毒与梅克尔细胞癌相关，人免疫缺陷病毒与包括卡波西肉瘤在内的多种皮肤肿瘤相关。目前的研究认为，皮肤肿瘤是多种因素共同作用的最终结果，单一的病毒感染并非充分条件，病毒感染也不是肿瘤发生的必要因素。病毒与皮肤肿瘤的关系、病毒的致癌机制、病毒与其他因素之间如何共同作用以及病毒之间的相互作用，尚待研究阐明。

病毒；皮肤肿瘤；人乳头瘤病毒；疱疹病毒4型，人；HIV；梅克尔细胞多瘤病毒

某些病毒与肿瘤有密切的关系，这已成为国内外学者的共识。自从在非洲Burkitt淋巴瘤患者中检测到EB病毒以来，研究病毒与肿瘤之间关系的脚步从未停止，在皮肤病学领域亦是如此。现概述近年来病毒与皮肤肿瘤相关性的研究。

1 人乳头瘤病毒（HPV）

HPV是一组种类繁多的无包膜双链DNA病毒，具有高度的宿主选择性，可感染人和其他哺乳动物、鸟类、两栖类，与寻常疣、尖锐湿疣、皮肤疣状表皮发育不良等疾病相关。

HPV与皮肤鳞状细胞癌（SCC）等皮肤非黑素瘤的关系是研究的热点。在一项252例皮肤鳞状细胞癌的病例对照研究中，患者血清HPV抗体检出率明显高于对照组，研究认为，β⁃HPV是该病的重要致病因素，且合并多型感染使患病风险增加［1］。有研究提示，在器官移植后患者中，β⁃HPV血清抗体和毛发中同型病毒DNA阳性人群患皮肤SCC的风险增加，且在HPV⁃5/9/24/36等高危型，仅有血清学抗体阳性人群患病风险也升高［2］。目前HPV与其他非黑素瘤相关的证据并不充分，有研究显示，在早期黑素瘤和获得性发育不良黑素瘤细胞痣中检出了高危型HPV［3］。

HPV病毒种类繁多，在普通人群中感染率较高，常发生多种亚型感染及与其他病原体同时感染，又可与免疫抑制、紫外线暴露等危险因素共存［4］。目前研究多关注HPV在肿瘤起始环节中的作用，可能的机制涉及病毒E6和E7蛋白分别抑制p53和Rb抑癌基因。p53的产物是保证细胞基因组完整性的转录因子，有调节细胞周期、参与DNA修复的作用，高危型HPV的E6蛋白通过结合p53基因并使其降解，破坏细胞周期的自我调控，影响DNA损伤后的修复。pRb1的主要作用是通过负性调节E2F转录因子家族的活动，使细胞在G0和G1期处于稳定状态。研究发现，高危型HPV E7蛋白的CR2结构域中包含的LXCXE基序与pRb1及其相关蛋白结合，而另一个基序QLN促进pRb1降解，从而激活E2F转录因子家族，使一组能加快细胞周期进程的基因表达上调，影响细胞周期的调控，最终导致癌变［1，5］。

2 EB病毒

EB病毒又称人疱疹病毒4型（HHV⁃4），在人体内主要感染B细胞、T细胞、NK细胞及上皮细胞，在成人感染率可达95%。多种淋巴细胞起源的皮肤肿瘤组织中检测出EB病毒阳性，包括Burkitt淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病等成熟B细胞肿瘤，皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿等成熟T细胞与NK细胞肿瘤，免疫缺陷相关性淋巴组织增生性疾病等［6］。

Burkitt淋巴瘤分为地方型，散发型和人免疫缺陷病毒（HIV）相关型，几乎所有地方型中均能发现EB病毒感染的证据［7］。EB病毒感染能引起活化诱导的胞嘧啶核苷脱氨酶表达上调，并引发体细胞高频突变，这些改变引起染色体易位，继而激活c⁃MYC原癌基因。c⁃MYC原癌基因的表达产物在正常细胞中具有调节细胞周期的作用，研究表明，各型Burkitt淋巴瘤中均存在染色体易位导致MYC基因扩增，影响细胞的正常凋亡，从而破坏正常的细胞生长周期［7⁃9］。EB病毒与经典型霍奇金淋巴瘤关系密切。EB病毒可能作用于携带有无功能B细胞受体的B淋巴细胞，通过抗凋亡信号干扰细胞正常凋亡，最终这种细胞脱离正常细胞周期，发生异常增殖［10］。其他可能与EB病毒相关的皮肤B细胞淋巴瘤，包括移植后淋巴组织增生病、免疫抑制相关的皮肤溃疡、老年人EB病毒阳性的弥漫性大B细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病等［7］。EB病毒在人群中阳性率较高，但只有极少数人发生皮肤肿瘤，有理由认为，肿瘤是多种因素共同作用的结果，这些因素包括EB病毒及其他病原体感染、免疫抑制、癌基因过度激活、其他理化因素等，有学者提出应该重视慢性炎症反应环境在肿瘤发生中的作用［11］。

3 梅克尔细胞多瘤病毒（MCPyV）

梅克尔细胞癌（MCC）是一种少见的、恶性的、神经源性皮肤肿瘤，多发于白人男性及免疫抑制人群中。早前研究表明其发病与紫外线、免疫抑制相关。

MCPyV是一种双链DNA病毒，在MCC中发现了这种病毒的基因片段，提示两者密切相关。MCPyV T抗原通过差异剪接产生大T和小T抗原，大T抗原具有解旋酶和病毒复制起点结合序列，是病毒自身DNA复制所需，MCC中存在的多个MCPyV致癌基因序列中均包含突变的大T抗原［12］。Mertz等［13］检测了19个MCC组织样本中携带MCPyV DNA的情况，发现15个样本DNA阳性，其中14例表达大T抗原。Hattori等［14］研究发现，26个MCC样本中23个MCPyV DNA阳性，大T抗原在其中20个样本中表达。Kuwamoto等［15］发现，MCPyV阳性的MCC细胞具有大小均一、圆形或类圆形的核，胞质较少，而MCPyV阴性的MCC细胞具有更加不规则的细胞核，更丰富的胞质，表明MCPyV阳性的MCC细胞具有特异的生物学表现。Martin等［16］对15例患者组织形态学表现为差异性分化的MCC样本进行MCPyV检测，15例均为阴性，提示MCPyV不参与差异性分化的MCC的发生发展，结论也符合上述观点。

这些研究使MCC、MCPyV以及两者之间的关系越来越明确，多数研究显示，MCPyV在部分MCC的发生发展中起到重要作用，但相关机制尚待进一步阐明。

4 人免疫缺陷病毒（HIV）

获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）是由HIV感染引起的，患者的免疫功能低下甚至丧失，易合并各种感染和肿瘤。皮肤肿瘤以淋巴瘤、卡波西肉瘤多见，其发生可能与人类疱疹病毒8型感染及免疫调控功能的缺失有关。

HIV主要破坏CD4+T淋巴细胞，造成机体免疫功能的下降，为其他病毒感染提供了有利条件，而EB病毒、卡波西肉瘤相关疱疹病毒等感染后在一定程度上促进HIV病毒复制，加快病程进展。HIV感染者患霍奇金淋巴瘤的风险比普通人高8～10倍，患非霍奇金淋巴瘤的风险高60～200倍，患卡波西肉瘤的风险高万倍［17］。不仅如此，HIV感染者患其他皮肤肿瘤的风险也会升高。Lanoy等［18］发现，获得性免疫缺陷综合征患者合并黑素瘤的风险最高，但与普通人群相比，并无明显升高，而HIV感染者合并MCC和皮肤附属器肿瘤的风险较普通人群上升更为明显。有研究发现，HIV阳性人群中皮肤SCC和BCC的发病率分别是阴性人群的2.6倍和2.1倍，研究者认为，HIV感染导致的免疫抑制可能在其中起到决定性作用［19］。也有学者提出不同的观点，研究发现，合并皮肤SCC或BCC的HIV感染者，经治疗后皮肤肿瘤的复发率高于普通人群，但器官移植后患者或其他免疫抑制患者中并未出现这种情况，提示免疫抑制不足以解释肿瘤复发风险升高，病毒感染很可能与此相关［20］。

5 结语

人类研究病毒与各种皮肤肿瘤的关系已经有几十年的历史，但至今了解仍有限。病毒种类分型繁多，HPV、EB病毒等病毒在人群中感染率高，且同一患者可合并多种病毒感染，同一病毒可能引起多种皮肤肿瘤，理清其中的关系绝非易事。除了病毒，免疫抑制、紫外线、外伤、慢性炎症等多种危险因素均可能引起皮肤肿瘤，更增加了研究致癌机制的困难程度。目前的研究多认为，皮肤肿瘤是多种因素共同作用的最终结果，单一的病毒感染并非充分条件，病毒感染也不是肿瘤发生的必要因素。病毒与皮肤肿瘤的关系、病毒的致癌机制、病毒与其他因素之间如何共同作用以及病毒之间的相互作用，尚待更多的研究。

［1］Karagas MR,Nelson HH,Sehr P,et al.Human papillomavirus infection and incidence ofsquamouscelland basalcell carcinomas of the skin［J］.J Natl Cancer Inst,2006,98（6）:389⁃395.DOI:10.1093/jnci/djj092.

［2］Proby CM,Harwood CA,Neale RE,et al.A case⁃control study of betapapillomavirus infection and cutaneous squamous cell carcinoma in organ transplant recipients［J］.Am J Transplant,2011,11（7）:1498⁃1508.DOI:10.1111/j.1600⁃6143.2011.03589.x.

［3］La Placa M,Ambretti S,Bonvicini F,et al.Presence of high⁃risk mucosal human papillomavirus genotypes in primary melanoma and in acquired dysplastic melanocytic naevi［J］.Br J Dermatol,2005,152（5）:909⁃914.DOI:10.1111/j.1365⁃2133.2005.06344.x.

［4］Aldabagh B,Angeles JG,Cardones AR,et al.Cutaneous squamous cell carcinoma and human papillomavirus:is there an association?［J］.Dermatol Surg,2013,39（1 Pt 1）:1⁃23.DOI:10.1111/j.1524⁃4725.2012.02558.x.

［5］Accardi R,Gheit T.Cutaneous HPV and skin cancer［J］.Presse Med,2014,43（12P2）:e435 ⁃435e443.DOI:10.1016/j.lpm.2014.08.008.

［6］Eminger LA,Hall LD,Hesterman KS,et al.Epstein⁃Barr virus:dermatologic associations and implications:part II.Associated lymphoproliferative disorders and solid tumors［J］.J Am Acad Dermatol,2015,72（1）:21 ⁃34;quiz 35 ⁃36.DOI:10.1016/j.jaad.2014.07.035.

［7］Kempf W,Kazakov DV,Mitteldorf C.Cutaneous lymphomas:an update.part 2:B⁃cell lymphomas and related conditions［J］.Am J Dermatopathol,2014,36（3）:197 ⁃208;quiz 209 ⁃210.DOI:10.1097/DAD.0b013e318289b20e.

［8］Vockerodt M,Yap LF,Shannon⁃Lowe C,et al.The Epstein⁃Barr virus and the pathogenesis of lymphoma［J］.J Pathol,2015,235（2）:312⁃322.DOI:10.1002/path.4459.

［9］Rowe M,Fitzsimmons L,Bell AI.Epstein⁃Barr virus and Burkitt lymphoma［J］.Chin J Cancer,2014,33（12）:609 ⁃619.DOI:10.5732/cjc.014.10190.

［10］Vockerodt M,Cader FZ,Shannon⁃Lowe C,et al.Epstein⁃Barr virus and the origin of Hodgkin lymphoma［J］.Chin J Cancer,2014,33（12）:591⁃597.DOI:10.5732/cjc.014.10193.

［11］Rickinson AB.Co⁃infections,inflammation and oncogenesis:future directions for EBV research［J］.Semin Cancer Biol,2014,26:99⁃115.DOI:10.1016/j.semcancer.2014.04.004.

［12］Prieto MI,Pardo MJ,Olivera VJ,et al.Merkel cell carcinoma from 2008 to 2012:reaching a new level of understanding［J］.Cancer Treat Rev,2013,39（5）:421 ⁃429.DOI:10.1016/j.ctrv.2012.12.009.

［13］Mertz KD,Paasinen A,Arnold A,et al.Merkel cell polyomavirus large T antigen is detected in rare cases of nonmelanoma skin cancer［J］.J Cutan Pathol,2013,40（6）:543⁃549.DOI:10.1111/cup.12129.

［14］Hattori T,Takeuchi Y,Takenouchi T,et al.The prevalence of Merkel cell polyomavirus in Japanese patients with Merkel cell carcinoma［J］.J Dermatol Sci,2013,70（2）:99 ⁃107.DOI:10.1016/j.jdermsci.2013.02.010.

［15］Kuwamoto S,Higaki H,Kanai K,et al.Association of Merkel cell polyomavirus infection with morphologic differences in Merkel cell carcinoma［J］.Hum Pathol,2011,42（5）:632 ⁃640.DOI:10.1016/j.humpath.2010.09.011.

［16］Martin B,Poblet E,Rios JJ,et al.Merkel cell carcinoma with divergent differentiation: histopathological and immunohistochemical study of 15 cases with PCR analysis for Merkel cell polyomavirus［J］.Histopathology,2013,62（5）:711⁃722.DOI:10.1111/his.12091.

［17］da SSR,de Oliveira DE.HIV,EBV and KSHV:viral cooperation in the pathogenesis of human malignancies［J］.Cancer Lett,2011,305（2）:175⁃185.DOI:10.1016/j.canlet.2011.02.007.

［18］Lanoy E,Dores GM,Madeleine MM,et al.Epidemiology of nonkeratinocytic skin cancers among persons with AIDS in the United States［J］.AIDS,2009,23（3）:385⁃393.DOI:10.1097/QAD.0b013e3283213046.

［19］Silverberg MJ,Leyden W,Warton EM,et al.HIV infection status,immunodeficiency,and the incidence of non⁃melanoma skin cancer［J］.J Natl Cancer Inst,2013,105（5）:350 ⁃360.DOI:10.1093/jnci/djs529.

［20］Hausauer AK,Maurer T,Leslie KS,et al.Recurrence after treatment of cutaneous basal cell and squamous cell carcinomas in patients infected with human immunodeficiency virus［J］.JAMA Dermatol,2013,149（2）:239 ⁃241.DOI:10.1001/2013.jamadermatol.245.

Associations between viruses and skin neoplasms

Yu Wanting,Jiang Yiqun,Sun Jianfang.Department of Pathology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

s:Jiang Yiqun,Email:yiqunjiang@qq.com;Sun Jianfang,Email:fangmin5758@aliyun.com

Recently,associations between viruses and skin neoplasms have attracted more and more attention,and a great deal of studies have been carried out on them,with human papillomavirus（HPV）,Epstein⁃Barr virus（EBV）,Merkel cell polyomavirus（MCPyV）and human immunodeficiency virus（HIV）being the most widely studied.There is evidence for a link between HPV and non⁃melanoma skin cancers,between EBV and cutaneous lymphomas,between MCPyV and Merkel cell carcinoma,and between HIV and many kinds of skin neoplasms including Kaposi’s sarcoma.At present,it is considered that skin neoplasms are a final result of interactions between various factors,and single virus infection is neither sufficient nor necessary for the occurrence of skin neoplasms.Further studies are required to clarify associations between viruses and skin neoplasms,carcinogenic mechanisms of viruses,and interactions between viruses and other factors as well as between viruses.

Viruses;Skin neoplasms;Human papillomavirus;Herpesvirus 4,human;HIV;Merkel cell polyomavirus

10.3760/cma.j.issn.1673⁃4173.2016.06.009

210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病医院病理科

姜祎群，Email:yiqunjiang@qq.com；孙建方，Email:fangmin5758@aliyun.com

2015⁃12⁃01）