经颅磁刺激治疗失眠的研究进展

罗京　刘建忠

经颅磁刺激治疗失眠的研究进展

罗京刘建忠

经颅磁刺激（TMS）是上世纪中期发展起来的一种无创性、无痛性的神经系统检测和治疗技术，现普遍应用于神经生理、病理学、神经认知功能科学、精神病学等基础学科和临床研究。近年来，TMS疗法在治疗失眠中取得一定的效果，本研究就其基本原理、研究机制及研究进展做一综述。

经颅磁刺激；失眠；综述

1985年Barker等[1]通过磁场线圈刺激大脑皮质运动区，记录了受试者的运动诱发电位，意味着经颅磁刺激（transcranialmagnetic stimulation，TMS）的诞生。TMS是一种无创性、无痛性的脑外刺激的物理方法[2]，随着技术的不断发展和进步，利用TMS对神经功能科学的研究，已从介入诊断上升到干预治疗的新水平，成为神经科学关注的前沿。目前，我国已经有200多家精神医院或者精神心理科室相继开展TMS临床治疗与研究，并取得一定的成果。TMS临床应用涉及精神心理领域的抑郁、幻听、神经性耳聋、焦虑、睡眠障碍、强迫症等疾病的治疗；神经科领域神经损伤后的功能恢复以及帕金森、癫痫等疾病的治疗；在康复领域涵盖了各类精神、神经损伤后的功能恢复治疗，认知、情绪等方面的研究以及儿科对小儿脑瘫、肌张力异常等治疗。截至目前，TMS技术的临床应用在我国乃至全球范围内仍处于探索阶段。本文就TMS治疗失眠的研究进展做一综述。

1　TMS基本原理

TMS通过脉冲磁场改变大脑皮层神经细胞的膜电位，使之产生影响脑内代谢和神经电活动的感应电流[1]。根据TMS刺激脉冲形式不同，将TMS分为4种模式，其中以固定频率和强度能够连续作用某部位的TMS，称之为重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）。rTMS分为高频和低频两种，频率范围为1Hz到50Hz。大脑局部皮层的兴奋度随着rTMS中的脉冲磁场的频率和强度而改变。通常情况下，刺激对相应皮层功能的影响随着rTMS的频率和强度增大而增大。研究发现，高频rTMS(5～25 Hz)对神经元具有兴奋作用，可瞬间提高运动皮质的兴奋性，而低频rTMS(≤1 Hz)具有抑制神经元兴奋性的作用[3]。rTMS可以改变大脑皮层的兴奋性，为治疗失眠提供了一种崭新的前景方案。

2　TMS治疗失眠的研究机制

目前，由于rTMS治疗失眠的作用机制尚不明确，本文从以下几个方面的研究进展来阐述可能的作用机制。

2.1诱导加深睡眠深度和入睡时间王明时、郭青等的实验结果显示，低频脉冲磁场能耦合进入动物脑内，猫的入眠时间有明显的缩短，并且能有效地改善猫首次睡眠持续时间和进入异相时间。低频脉冲磁场可以影响睡眠节律电活动，促进入眠，在一定程度改善睡眠质量[4,5]。既往研究表明，rTMS刺激感觉运动皮质时，可以在非快速动眼期产生一个独特、高幅度,并与自然相似的睡眠慢波，此慢波可以加深睡眠和增强脑电图慢波活动，人为诱导特定患者的深度睡眠[6]。此外，Cohrs等使用高频磁刺激（20HZ）和伪刺激对正常人进行研究发现，磁刺激显著延长了快速动眼期（rap⁃id eyemovement，REM）睡眠的潜伏期，尤其是左侧前额皮质的磁刺激[7]。

2.2影响局部脑代谢功能和神经递质水平Mon等研究表明，睡眠和觉醒相应的神经元活动与5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）有着不可分割的关系[8]。脑内的5-HT神经元汇集在中缝核，动物实验显示，损毁中缝核或使用药物耗竭5-HT会引起动物长达数日的失眠[9]。5-HT不仅通过自身的受体发挥作用，而且还可通过去甲肾上腺素神经元通路及胆碱能神经元通路的调节来发挥对睡眠的调节功能[10]。TMS影响脑内多种神经递质的水平和氨基酸的代谢，研究发现，低频(≤1Hz)rTMS可以促进γ-氨基丁酸（γ－aminobu⁃tyricacid，GABA）和5－HT的释放；在大鼠的实验研究中，电磁场不同程度地改变了大鼠不同脑区的神经递质含量，如5－HT、多巴胺等[11]。TMS改变了不同脑区内5-TH、N-甲酰、D-门冬氨酸等受体，影响其神经元兴奋性的表达。

2.3影响褪黑素的分泌近年来，许多学者对褪黑素(melatonin，MT)与睡眠的研究证实，褪黑素有显著催眠作用，能诱导自然睡眠生理，纠正昼夜节律紊乱。褪黑素的催眠机制与影响其对脑内GABA有关，下丘脑内GABA具有调节睡眠-觉醒过程的作用。Reiter研究发现，交叉磁场可改变大鼠血浆和松果体内MT的浓度[12]。因此，磁刺激通过调节MT的合成和分泌，从而调节人体生物钟的功能。

2.4影响心理因素焦虑、抑郁等不良情绪会进一步加大患者精神心理负担，从而影响睡眠。rTMS治疗374例抑郁患者后，93%的患者焦虑、抑郁等情绪得到明显改善[13]。rTMS通过调节神经元活动从而改善抑郁症状，达到治疗抑郁症的目的。患者心理不良情绪得到改善，睡眠质量也将提高。

3　TMS治疗失眠的应用

3.1治疗原发性失眠目前，治疗原发性失眠的国内研究报道较少。张春华等使用rTMS治疗30例原发性失眠患者，14天后，患者的各项睡眠指标均较治疗前改善，其中在深度睡眠时间、睡眠结构方面显著改善[14]。孙元锋等使用超低频TMS治疗35例原发性失眠患者，有效33例，有效率94.2%[15]。刘运洲等研究发现，赛前应用20Hz高频rTMS刺激运动员可有效地上调皮层的兴奋性，提高运动员的觉醒水平；而给予1Hz低频rT⁃MS刺激，能有效改善失眠运动员的睡眠质量，减少运动员的焦虑[16]。

国外研究发现，原发性失眠的病人分别接受10Hz 和1Hz的rTMS治疗后，其入睡潜伏期均缩短，总的睡眠时间和REM期睡眠潜伏期均延长[17]。

3.2继发性失眠

3.2.1帕金森病伴失眠。睡眠障碍已成为困扰帕金森病（Parkinson’s disease，PD）患者最常见的三大非运动症状之一。张文静等研究发现，超过一半的PD患者存在各种类型的睡眠障碍，PD失眠患者接受1Hz rTMS连续治疗2周后，患者的睡眠质量有了明显改善。同时，失眠患者的焦虑抑郁程度也得到降低[18]。吴卓华等人研究发现，低频1Hz的rTMS治疗PD失眠患者58例，治疗3周后，其睡眠质量指数较入组时有明显改善[19]。研究还发现，PD患者大多存在各种因素导致的睡眠结构紊乱，15例Hoehn－Yallr分期在l～2期的PD患者接受0.5Hz低频rTMS治疗，刺激部位为双侧额、顶区，比较治疗前后患者多导睡眠图，虽未发现患者的睡眠结构有显著改变，但患者的深睡眠时间经治疗后增加，入睡潜伏期明显缩短[20]。

3.2.2抑郁或焦虑伴失眠。Cohrs等对抑郁症患者进行rTMS刺激（20Hz）治疗，发现能明显延迟第一个阶段REM期睡眠周期的出现，通过延长非快速动眼期至REM期的睡眠时间，从而改变昼夜生理节律，达到改善患者睡眠质量的作用，使患者睡眠后情绪明显好转[7]，提示rTMs可能通过影响抑郁患者的睡眠节律和生物钟周期缓解抑郁。李越等研究rTMS治疗广泛性焦虑患者42例，结果与治疗前相比，刺激组在治疗结束时，治疗结束后两周和治疗结束后一个月匹兹堡睡眠质量指数评分均有显著降低，同时能够改善抑郁症状[21]。

3.2.3脑卒中后失眠。睡眠障碍是脑卒中患者常见的一种并发症。脑出血引起的睡眠障碍多表现为过度睡眠，脑梗死患者则呈失眠状态[22]。临床研究发现，高频和低频的rTMS皆可改善脑卒中患者精神状态，其中，应用lHz低频磁刺激右侧额叶背外侧皮层，在改善脑卒中后患者的睡眠障碍、焦虑和认知障碍方面效果显著[23]。

3.3其他rTMS能够有效改善孤独症谱系障碍患儿的睡眠障碍。儿童孤独症属于广泛性发育障碍，党卫民[24]等人研究发现，rTMS治疗12例儿童孤独症患儿后，9例(75%)患儿在治疗过程中出现明显睡眠习惯改变，8例晚上入睡时间提前、睡眠时间延长，l例虽然睡觉时间延后但实际睡眠时长不变(早起时间相应延后)。

4　展望

尽管rTMS疗法在治疗失眠中取得一定的效果，但在采用磁刺激疗法时，要考虑到多种因素的影响，选择合适的刺激靶点和刺激参数才能取得最好的疗效。未来可进行多部位多参数的研究，以期找到最佳刺激位点和刺激参数。总之，rTMS对于皮质兴奋性的增强或是抑制作用为睡眠障碍疾病的治疗开创了新领域，也为研究睡眠的病理生理过程提供了新的研究方向。

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A

1004-2725（2016）12-0897-04

350122福建 福州，福建中医药大学（罗京）；350000福建 福州，福建中医药大学附属人民医院脑病科（刘建忠）

刘建忠，E-mail：npljz6@126.com