IL-28B与肿瘤的相关性研究

韩雪　李雯　李菲　刘会玲

IL-28B与肿瘤的相关性研究

韩雪李雯李菲刘会玲

白介素28B（IL-28B)是一种重要的细胞因子，也被称为干扰素λ（IFN-λ），作用机制类似于IFN-α，通过诱导其受体异二聚体化，活化JAK-STAT信号通路，发挥抗病毒、免疫调节等生物作用。最近研究发现，IL-28B与肿瘤的发生、发展、预后及治疗密切相关。本文主要介绍IL-28B的结构、生物学功能与肿瘤的关系，探讨IL-28B在肿瘤发生发展过程中的作用机制及在肿瘤的早期诊断、预后和治疗方面的应用。

IL-28B；肿瘤；IFN-λ

Sheppard[1]和Kotenko[2]于2003年发现Ⅲ型干扰素，即IFN-λs，分别为IFN-λ1、IFN-λ2和IFN-λ3三种，并分别命名为IL-29、IL-28A和IL-28B。IFN-α和IFN-λs在蛋白质结构和氨基酸序列两个方面具有很低的同源性，其诱导干扰素刺激基因(interferon-stim⁃ulated gene，ISGs)的表达能力取决于其所属的干扰素家族。目前IL-28B在抗病毒活性和抗肿瘤活性两个方面研究较多，尤其是在抗病毒活性的研究及其临床应用方面。因此，本文将对IL-28B与肿瘤相关性研究进展作一综述。

1　IL-28B的分子结构和生物学功能

IL-28相对分子量为20ku-33ku，其中有2个二硫键及一个N-链接的潜在的糖基化位点，其蛋白还包括178个氨基酸及22个氨基酸信号肽。IL-28A及IL-28B在蛋白结构上具有很高的相似性，两者的分子质量大约为22ku，且均含有174个氨基酸成熟肽和22个氨基酸信号肽以及3个二硫键，但是没有糖基化位点。分析螺旋细胞因子的家族成员IFN-λs与Ⅰ类IFN、IL-10的分子蛋白构象提示，其蛋白质的分子空间结构具有极高的相似性，并含有类似的疏水核心及螺旋结构区[2,3]，这或许就能够解释为什么Ⅰ类IFN与IL-10在功能上有着极其的相似性。通过应用多态性的序列分析技术发现，IL-28A与IL-28B的氨基酸同源性可高达96%；而IL-29与IL-28A的氨基酸同源性为81%。与此同时，IFN-λs、Ⅰ类IFN与IL-10的氨基酸同源性为11%～13%，与IL-22和Ⅰ型IFN的同源性为15%～19%。人的IL-28B基因位于19号染色体上(19q13.13)，且IL-28B与IL-28A基因都由6个外显子组成。IL-28A与IL-28B有相似性的基因启动子（与IL-29共享多个启动子），提示三者的基因调节方式有可能相似。目前，人类IL-28B的晶体结构也已得到证实。IL-28B的基因形成始于1个包含了IL-28A和IL-29的基因片段，此片段在被复制后，以头对头方向重新进行插入，整合到基因组里，产生了IL-28B的基因，其中IFN-λ3就成了IL-28B基因的编码产物。IFN-λs的生物学功能非常广泛，它不仅包含了机体的免疫反应调节，还参与了抗病毒治疗应答反应，并促进了IFN-α的产生等[4,5]。IFN-λ3作为IFN-λs家族的成员，同样也有着广泛的生物学作用。由于编码IFN-λ3的IL-28B的单核苷酸多态性可能使IFN-λ3表达发生变化，所以，IL-28B可能通过IFN-λ3影响肿瘤的发生发展。IFN-λ和Ⅰ型IFN不同之处是前者的受体是由IL-10受体亚基及IL-28B受体亚基组成的异二聚体[1]，当IFN-λ与受体结合时，首先是JAK激酶和蛋白酪氨酸激酶2的活化，随后转录激活蛋白激酶和信号转导通过其磷酸化修饰而得以活化，形成异源二聚体，逐渐激活下游信号转导通路[6]。人体的IFN-λ3和IFN-α的各自受体表达情况均不同，IFN-λ3受体大多数位于肝组织。所以对于广泛表达的IFN-α，IFN-λ3与其相应受体结合具有特异性。同IFN-α相比较，IFN-λ3导致全身不良反应可能相对较少[7]。

2　IL-28B与肿瘤的发生发展

IFN-λs与IFN-α在抗病毒、免疫调节及其抗肿瘤细胞生长等作用具有相似性。但是，两者相比，IFN-λs作用时间较长且无明显的骨髓抑制及毒副作用。目前，在各项体外试验研究中发现，IFN-λs已初步显示了其抗肿瘤的作用。目前，作为肝癌检测及诊断的血清IL-28B也已有报道[8]。在IL-28B的基因上游3kb单核苷酸多态性（rs12979860c/t)和肝炎的病毒清除率有关，但是，这是否在疾病晚期会转变成另一个基因型还有待研究。IL-28B rs12979860的C/T多态性T等位基因在轻度慢性肝炎表达较为普遍。通过对肝癌、慢性乙型肝炎以及肝硬化患者的血清进行分析，王晓花等人发现肝癌患者的血清IL-28B水平与肝硬化、慢性乙型肝炎以及健康对照组相比较，差异具有统计学意义(P＜0.01)[9]。另有研究显示，原发性肝癌患者的血清IL-28B表达的肿瘤数目和直径之间有很大的相关性[10]。

血清IL-28B及附近基因的单核酸多态性（SNP)和干扰素的治疗诱导病毒清除及肝病病毒的感染自发清除有显著的相关性[6]。通过检测肝癌、慢性乙型肝炎及乙型肝硬化患者血清IL-28B发现，肝癌组AFP及IL-28B均增高。IL-28B与宫颈癌有间接的相关性。HPV检测分析发现，HPV阳性患者的诊断高位率可达40.42%。细胞学正常、宫颈上皮内瘤变（CIN）Ⅰ及慢性炎症患者的高危率明显低于了宫颈癌、CINⅡ及CINⅢ的患者，说明了高危型的HPV提示了患者的CINⅡ、CINⅢ或宫颈癌患者的症状，再一次印证了HPV感染的严重程度与宫颈的病变程度的关联性。Yamamoto等人[11]指出，CIN是宫颈癌前的病变，是宫颈癌发生发展的必然过程。所以，发现高危型HPV或CIN时应及时进行干预，以降低肿瘤的发病率、改善患者的生存质量。

3　IL-28B与肿瘤的治疗

非小细胞肺癌（NSCLC）患者体内Ⅰ型和Ⅲ型IFN受体的复合物表达中，IL-28和IL-29很可能是经过p21Waf1/Cip1的高表达从而抑制了NSCLC的增殖，并呈明显的浓度依赖性，进而抑制凋亡，且Ⅰ型和Ⅲ型IFN受体联合能够产生非常明显的抗肿瘤作用[12]。Ⅲ型IFN对黑色素瘤[13]细胞、食管癌[14]、神经内分泌癌细胞[15]及直肠癌细胞[16]均有抑制作用。Ⅲ型干扰素能够刺激多核的中性粒细胞、CD8+T细胞和NK细胞，从而激活其抗肿瘤的免疫效应[17]。Ⅲ型IFN能够促进单核细胞源的巨噬细胞表面的IFN-γR1高表达，增强巨噬细胞上IFN-γ的生物学效应[18]。Atsuko Sato等人[19]将IFN-λ的基因转染到鼠B16黑色素瘤及直肠癌细胞中发现，高表达的IFN-λ基因细胞系能诱导细胞表面Fas/CD95Ag及MHCⅠ类分子的表达，诱导caspase的活性，增加脱磷酸化Rb（Ser780)基因及p2waf1/Cip1的表达，IFN-λ能够通过ⅡR诱导NK细胞及肿瘤细胞凋亡介导的肿瘤免疫的破坏。IL-28B能够很明显增加纤维肉瘤小鼠的生存时间和抑制肿瘤的肺脏转移，IL-28B部分依赖于IFN-γ发挥抗肿瘤的活性。IL-28B能够增加SCID小鼠脾细胞中NK细胞的数量，增加体内IL-12诱导的IFN-γ的产生。IL-12能够增加IL-28B调节的抗肿瘤免疫反应,IL-28B能够诱导机体抗肿瘤的ⅡR和AIR。通过降低Tregs表达，IL-28B能够增加细胞免疫反应。

4　展望

IL-28B与Ⅰ型干扰素能产生相似的生物学功能，虽然作用于不同的细胞受体，但是却通过相同的信号转导通路。近几年，虽然临床上对IL-28B的抗病毒效果的研究相对颇多，但仍存在很多问题有待学者们进一步探讨。例如IL-28B相比IFNα/β是否能有更持久的疗效；IL-28B在体内外抗病毒感染的作用机制具体包括哪些；IL-28B除了激活JAK-STATs信号通路的转导途径外，是否还具有活化其他的旁路途径来达成与其他干扰素不同的生物学功能。另外，IL-28B还需要深入研究，例如在免疫调节及其抗肿瘤的两个方面的活性作用，能否通过IL-28B综合调节整个机体的免疫系统来实现其他的生物活性。IL-28B与I型IFN虽然在对抗肿瘤细胞的增殖方面具有不同的受体、表达水平及组织分布，但是其作用的靶基因、靶细胞以及生物学活性都具有自己的独特性。那么如何就上述论点研制出更有效的抗肿瘤新药还有待进一步研究实践。目前，通过临床研究数据表明，IL-28B在治疗肝炎方面，其副作用得到了较大的改善。因此，IL-28B有望研制出并且替代临床现使用的IFN，为临床上对抗病毒感染及肿瘤增殖带来新的靶点与思路[20]。

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1004-2725（2016）12-0892-03

730000甘肃 兰州，甘肃中医药大学临床学院（韩雪、李雯）；730000甘肃 兰州，兰州大学基础医学院（李菲）；730000甘肃 兰州，甘肃省人民医院妇产科（刘会玲）

刘会玲，E-mail：liuhuiling75@163.com