子痫前期预测指标的临床应用研究进展

徐亚玲，常颖，陈叙



子痫前期预测指标的临床应用研究进展

徐亚玲，常颖，陈叙△

【摘要】子痫前期与孕产妇及其围生期发病率和病死率的增加关系密切。孕产妇子痫前期发病风险的早期识别可以有效地加强其孕期管理。预测子痫前期的监测方法包括临床病史、体格检查、实验室检查和血流动力学检查。一般来说，孕早期预测子痫前期发展的特异度好于敏感度，如：体质量指数（BMI）大于34 kg/m2、甲胎蛋白、纤连蛋白和子宫动脉多普勒（双侧）的特异度均超过90%。只有子宫动脉阻力指数和结合指数的敏感度超过60%。尿激肽释放酶等检查项目，在不考虑特异度的情况下具有高达80%以上的敏感度，但是其临床应用需要进一步的研究。目前，临床实践中子痫前期的预测多是几项检查指标的联合应用，没有一项检查项目具有足够的精确度可以独立使用。

【关键词】先兆子痫；人体质量指数；血压；甲胎蛋白类；纤连蛋白类；超声检查，多普勒；敏感性与特异性

作者单位：300070天津医科大学（徐亚玲）；天津市中心妇产科医院（常颖，陈叙）

△审校者

（J Int Obstet Gynecol，2016,43：11-14）

子痫前期（pre-eclampsia，PE）是妊娠期最严重并发症之一，与母儿结局关系密切。据报道，在整个人群中子痫前期的发生率为2.5%（95%CI：1.9%～3.4%）[1]，而在子痫前期高风险孕妇中发生率更高达10%（9.3%～10.8%），全球约有850万妇女受其危害[2]，子痫前期占围生期孕产妇死亡原因的6%[3]。子痫前期高风险孕妇包括合并慢性高血压疾病、慢性肾脏疾病和自身免疫性疾病（例如：系统性红斑狼疮，1型和2型糖尿病）以及先前有过妊娠期高血压疾病病史。孕妇子痫前期发生风险的筛查是产前保健的重要部分。然而，目前尚无关于这一领域最佳实践和政策的共识，大多数策略是以产科和临床病史以及临床检查为基础的风险评估。因此，尽可能识别子痫前期风险，有效地分配监测和预防治疗资源以使严重母儿结局降到最低十分重要。综述子痫前期预测指标的临床应用，并对后续研究进行展望。

1　子痫前期预测因素

1.1临床病史子痫前期筛查中评估的风险因素包括年龄、产次、子痫前期病史尤其是重度子痫前期或早发型子痫前期、子痫前期家族史、多胎妊娠、妊娠时间间隔、糖尿病[4]、慢性高血压疾病、肾脏疾病（例如肾盂肾炎）或尿路感染、自身免疫性疾病（抗磷脂综合征）[5]、严重贫血、血栓形成倾向等。子痫前期相关的产科高风险因素包括水肿、葡萄胎妊娠[6]等。Mignini等[7]研究提示2次妊娠时间间隔较短（＜12个月，aOR=0.80，95%CI：0.76～0.85）或较长（＞72个月）会增加子痫前期的发生风险。世界卫生组织（WHO）的一项多国家横断面研究显示，慢性高血压史（aOR=7.75，95%CI：6.77～8.87）、妊娠期糖尿病（aOR=2.00，95%CI：1.63～2.45）、肾脏疾病（aOR= 2.38，95%CI：1.86～3.05）与子痫前期或子痫的发生关系密切[8]。一项回顾性对照研究表明，严重贫血孕妇有较高的子痫前期（8.2%）或子痫（3.3%）的发生风险，且仅严重贫血孕妇校正后的子痫前期风险增加（OR=3.6，95%CI：1.4～9.1，P=0.007）[6]。但仅依赖这些高危因素的筛查，其敏感度和特异度均较差。

1.2临床检查

1.2.1体质量指数（BMI）孕期肥胖是子痫前期发生的危险因素，BMI是肥胖的测量标准。2013年美国妇产科医师学会（AmericanCongressofObstetricians and Gynecologists，ACOG）孕期体质量管理指南根据BMI进行分类如下：低体质量（BMI＜18.5 kg/m2），正常体质量（18.5 kg/m2≤BMI≤24.9 kg/m2），超重（25 kg/m2≤BMI≤29.9 kg/m2），肥胖（BMI≥30 kg/m2)[9]。已有研究发现，过高的BMI可增加子痫前期的发生风险。一项基于29项前瞻性队列研究（包括1 980 761名孕妇）的Meta分析表明，超重、肥胖和极度肥胖（BMI≥35 kg/m2）孕妇发生子痫前期的RR值分别为1.70（95%CI：1.60～1.81，P＜0.001）,2.93（95%CI：2.58～3.33，P＜0.001）和4.14（95%CI：3.61～4.75，P＜0.001），说明BMI越大发生子痫前期的风险越高；敏感度分析也显示无论是初产妇还是经产妇孕期肥胖都会增加子痫前期的发生风险。慢性高血压史、BMI≥35 kg/m2和严重贫血患者子痫前期或子痫发生风险的校正OR值分别为7.75，3.09和2.98[8]，然而基于36项研究的双变量分析发现，单独使用BMI预测子痫前期的敏感度和特异度欠佳，是相对较弱的预测指标[10]，需要与其他指标联合预测子痫前期。

1.2.2动脉血压动脉血压是孕期产前保健必要的检查项目，也是妊娠期高血压疾病、子痫前期诊断或预防的重要指标。有研究表明：低危孕妇孕早期和中期的平均动脉压比单独收缩压或舒张压对子痫前期有更好的预测价值。Kuc等[11]的病例对照研究中，测量孕11～13周孕妇的平均动脉压，当假阳性率为10%时，早发型和晚发型子痫前期检出率分别为40%和31%；当联合母亲因素和生物学标记物时早发型和晚发型子痫前期的检出率分别增加到72%和49%；当同时联合母亲因素和孕20～24周时的平均动脉压时早发型和晚发型子痫前期的检出率可增加到84.3%和52.5%[12]，表明当把孕早期平均动脉血压与其他指标联合可显著增加子痫前期的检出率。Poon等[13]对于动脉血压的监测方式进行了比较，孕早期的最大高压指数（HBI）与标准的动态血压监测及普通的血压测量方法相比，对于子痫前期具有较好的预测效能，其敏感度和特异度分别为73%和86%，但是其预测的准确性仍具有一定的限制性。

1.3实验室检查

1.3.1尿酸孕妇血清中的高尿酸水平与子痫前期的发生有关。在正常妊娠过程中由于雌激素、增大的血流量和肾小球滤过率的影响，尿酸水平可降低25%～35%，孕妇肾脏功能损害和缺血的胎盘循环可产生尿酸，增加的尿酸是子痫前期重要的生物化学特征，最早可在孕10周检测到[14]。有回顾性研究发现，子痫前期组与血压正常组的尿酸水平孕早期无明显差异，孕20周时子痫前期组是血压正常组的1.5 倍[15]。Masoura等[14]认为，尿酸是最重要的子痫前期的生物学指标之一，因此强烈建议使用尿酸结合其他生物化学指标和临床因素预测子痫前期，同时也是未来指导子痫前期孕期管理或治疗的目标之一。

1.3.2蛋白尿产前门诊进行的常规蛋白尿分析是子痫前期预测的重要指标。对产检发现血压升高或水肿的孕妇及时进行蛋白尿的筛查可有效地指导孕期管理。蛋白尿评估有试纸和24 h尿蛋白定量。1980年，蛋白肌酐比和白蛋白肌酐比开始应用于临床实践[16]。Jim等[17]的前瞻性研究表明，普通人群中尿白蛋白肌酐比和尿蛋白肌酐比的敏感度和特异度分别为36%、96%和57%、58%；子痫前期高风险人群中其敏感度和特异度分别为36%、94%和86%、36%。尿激肽释放酶的敏感度大于80%，特异度大于90%，在未来的临床研究中具有一定的预测价值[1]。1.3.3纤连蛋白据报道，子痫前期孕妇血清中纤连蛋白浓度有较高。纤连蛋白是糖蛋白的一种亚型，炎症反应、血管损伤和恶性肿瘤都与来自纤连蛋白的细胞纤连蛋白的表达增加有关，尤其是血管壁中。细胞纤连蛋白仅占血清中所有纤连蛋白的5%，而总纤连蛋白则包含所有亚型。Bodova等[18]的横断面水平的病例对照研究中，当孕中期（24～26周）血清中总纤连蛋白截断值为190 g/L时，阳性预测值为43.64%，敏感度和特异度分别为92.3%和42.6%。由于血清纤连蛋白在子痫前期预测中的特异度较低，当联合纤溶酶原激活物抑制物1（PAI-1）或子宫动脉指数[搏动指数（PI）、阻力指数（RI）、收缩压和舒张压比值（S/D）时其敏感度可分别提高到90.90%、90.91%、81.82%和81.82%；特异度可分别提高到79.10%、79.67%、79.12%和79.12%。

1.3.4血管生成标记物子痫前期的发病机制开始于孕早期滋养细胞侵入和螺旋血管重塑模型阶段，尤其是早发型子痫前期，其核心是各种因素导致的血管内皮功能紊乱和障碍，与促血管生成因子[如血管内皮生长因子（VEGF）和胎盘生长因子（PlGF）]和抗血管生成因子[如可溶性酪氨酸激酶1（sFlt-1）和可溶性内皮因子（sENG）]的平衡被破坏关系密切。VEGF对血管发育、血管再生、血管结构的维持和正常肾脏功能有至关重要的作用。研究表明子痫前期孕妇外周血中VEGF、PlGF水平明显降低以及sFlt-1、sENG 和sFlt-1/PlGF比值水平显著升高与子痫前期发生风险有关，这些因子对子痫前期有较高的预测价值，并且其在孕早期到孕中期的敏感度和特异度无明显差异[19]。临床研究表明，联合sFlt-1和PlGF可提供更高的预测值，sFlt-1/PlGF比值为85时，具有最高的敏感度（82%）和特异度（95%）[1]。

1.3.5甲胎蛋白（AFP）和游离人绒毛膜促性腺激素β亚单位（β-hCG）AFP和游离β-hCG通常被应用于胎儿非整倍体异常的筛查。Olsen等[20]发现，在5%假阳性率下，孕中期孕妇外周血中AFP和βhCG水平的增加可识别22%～28%的早发型子痫前期（＜34周），当中位数倍数（MoM）≥2时，AFP对早发型子痫前期的敏感度和特异度分别为15.4%～27.7%和95.4%～99.0%，β-hCG的敏感度和特异度分别为12.3%～27.7%和90.4%～97.6%；且早发型子痫前期比迟发型子痫前期与AFP和β-hCG的相关性更强，随着MoM值的增加其相关性也会增强。

1.3.6妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）和胎盘蛋白13（PP13）PAPP-A和PP13均由胎盘合成，可经过母儿循环进入孕妇外周血中，正常孕妇中其浓度随着孕周的增加而增加。有文献报道，孕早期孕妇血清中PAPP-A和PP13对子痫前期的独立预测准确性较低[21]。Spencer等[22]一项巢式病例对照研究中，当把检测指标的特异度定为80%时，孕11～13+6周母亲外周血中PAPP-A、PP13与平均子宫动脉指数联合预测各种类型的子痫前期、早发型子痫前期敏感度和受试者工作特征曲线（ROC）曲线下面积（AUC）分别为74%、0.7和84%、0.85。

1.3.7其他2015年首次进行的血脂异常基因风险评分（GRS）与子痫前期风险的相关性研究中，总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）和三酰甘油水平增加的GRS与子痫前期无关，而有关高密度脂蛋白（HDL-C）的Meta分析表明，HDL-C的GRS与子痫前期风险显著相关（OR=1.03，95%CI：1.01～1.05）[23]。但HDL-C水平降低的GRS在子痫前期中的预测价值需要进一步研究。

1.4血流动力学检查异常胎盘形成而导致的子宫胎盘血流灌注不足是子痫前期的显著特点。子宫动脉多普勒是检测子宫胎盘血流灌注可靠无创的方法，其血流速度的超声学筛查是用来评估子痫前期最有意义的指标[24]。之前的研究多在孕中期进行子宫动脉多普勒的测量，但是近年研究发现孕早期（11～13周）进行子宫动脉多普勒的筛查对子痫前期预测价值更高[25]，且可早期进行干预、预防性治疗以及合理有效的分配有限的医疗资源。Velauthar等[26]基于55 974例孕妇的Meta分析中，子宫动脉多普勒中通常使用的意义较大的指标是血流速度波形（FVW）、搏动指数或阻力指数大于第95百分位数和存在单侧或双侧舒张期切迹，孕早期异常FVW预测早发型、晚发型和所有子痫前期的敏感度和特异度分别为47.8%、21.5%、26.6%和92.1%、90.3%、93.4%。因此，孕早期动脉多普勒预测早发型子痫前期在适度敏感度下具有较高的特异度，但仍不足以作为单一指标有效预测子痫前期的发生。

2　联合筛查

子痫前期的病因具有复杂性，如：遗传易感性、免疫系统异常、胎盘灌注不足、炎症反应等，这也决定了单一指标预测的局限性。近年大量应用孕早期孕妇临床因素、体格检查、子宫动脉多普勒及母血生物学指标等联合预测子痫前期模型的研究表明，孕早中期联合筛查策略具有比单个指标较高的预测价值。

Akolekar等[27]以孕早期（11～13+6周）孕妇特点，建立子宫动脉PI、平均动脉压（MAP）、PAPP-A和PlGF的联合预测模型，当假阳性率为10%时，早发型（风险值截断值为1∶269）和晚发型（风险值截断值为1∶67）子痫前期的检出率分别为96.3%和76.6%。Poon等[24]的回顾性研究表明，当假阳性率为10%时，早发型和晚发型子痫前期的检出率分别为96%和77%。也有文献报道，孕早期联合孕妇特点、PAPP-A、PIGF、子宫动脉多普勒PI和MAP能识别出超过90%的早发型子痫前期[27]；而孕早期联合AFP、PlGF、PAPP-A和游离β-hCG可有效筛查唐氏综合征[28]。因此，孕早期唐氏综合征三联筛查（PAPP-A、β-hCG 和AFP）的普及对早发型子痫前期的孕早期识别具有重要的临床意义。

3　结语

综上所述，由于预测指标敏感度和特异度的限制，没有有效的证据支持单一检测指标对预测子痫前期有特别优势，虽然尿激肽释放酶总体上具有较高的敏感度和特异度，但仍需进一步的研究观察；孕早期采用多种检测指标联合模型综合评估子痫前期的发生风险具有良好的应用前景，对临床实践进行子痫前期的干预和预防性治疗具有指导意义。

近年随着产科医生及孕妇对孕期微量元素的关注，孕妇外周血中维生素D水平缺乏与子痫前期的发生关系密切[29]。2015年Jadli等[30]基于精准医学模式下对子痫前期预测指标进行了更新，细胞膜微粒（MPs）、miRNA、mRNA、肽素等蛋白类物质参与子痫前期形成不同的生理过程，其含量变化可在孕妇外周血中进行检测并且与子痫前期的发生关系密切。随着生物信息工程的发展以及精准医学的建立，期望将来能够建立理想的预测模型，为子痫前期风险孕妇孕期合理的管理提供依据，改善母儿围生结局。

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[本文编辑秦娟]

Progress of Pre-eclampsia Prediction Index in Clinical Application

XU Ya-ling，CHANG Ying，CHEN Xu.Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China（XU Ya-ling）；Tianjin Central Hospital of Obstetrics and Gynecology，Tianjin 300100，China （CHANG Ying，CHEN Xu）
Corresponding author：CHEN Xu，E-mail：chenxu2665@126.com

【Abstract】Pre-eclampsia is closely associated with increased maternal and perinatal mortality and morbidity.Early recognition of women at risk of pre-eclampsia can effectively strengthen the management of the pregnancy.The tests used to predict pre-eclampsia include clinical history,examination findings,laboratory and haemodynamic tests.In general,tests in early pregnancy for predicting later development of pre-eclampsia have better specificity than sensitivity,as body mass index greater than 34 kg/m2,alpha-fetoprotein,fibronectin and uterine artery doppler(bilateral notching)all have specificities above 90%.Only uterine artery doppler resistance index and combinations of indices have a sensitivity of over 60%.Test such as kallikreinuria not used in clinical practice,has shown high sensitivity above 80%,without compromising specificity,and require further investigation.At present,the clinical practice of pre-eclampsia prediction is the joint application of several parameters, not a check project with sufficient accuracy can be used independently.

【Keywords】Pre-eclampsia；Body mass index；Blood pressure；alpha-fetoproteins；Fibronectins；Ultrasonography，Doppler；Sensitivity and specificity

通信作者：陈叙，E-mail：chenxu2665@126.com

收稿日期：（2016-01-12）