中医防治奥沙利铂周围神经毒性的研究进展※

黄忠瑜 杨 琼 梅命珠 程悦蕾 刘宁宁 朱惠蓉

(上海中医药大学附属曙光医院肿瘤科，上海 201203)

综 述

中医防治奥沙利铂周围神经毒性的研究进展※

黄忠瑜 杨 琼 梅命珠 程悦蕾 刘宁宁 朱惠蓉△

(上海中医药大学附属曙光医院肿瘤科，上海 201203)

奥沙利铂是临床常用的第3代铂类抗肿瘤药物，周围神经毒性(CIPN)是其最常见的不良反应，属剂量限制性毒性，限制了其在临床中应用。因此，探讨奥沙利铂CIPN的作用机制及其防治措施已成为临床研究热点。目前，西医用于防治奥沙利铂CIPN的药物众多，但临床疗效有限。奥沙利铂CIPN属中医学痹证、痿证等范畴，中医在防治CIPN方面研究较多，取得了较好的临床效果。我们现就近年来中医防治奥沙利铂CIPN的研究进展综述如下，以期为临床应用提供参考。

药物疗法，联合；铂化合物；中医疗法；综述

奥沙利铂是继顺铂、卡铂之后抗癌谱更广、疗效更好、毒性更低的第3代铂类抗肿瘤药，大量的临床研究资料表示，奥沙利铂已成早期结直肠癌辅助化疗的标准方案及晚期结直肠癌的一线化疗方案[1]。周围神经毒性(chemotherapy-inducedperipheral neuropathy，CIPN)是奥沙利铂最常见的不良反应，属剂量限制性毒性，严重者可影响患者的化疗进程[2]。探讨奥沙利铂CIPN的作用机制及其防治措施已成为临床研究热点。我们现就近年来中医防治奥沙利铂CIPN的研究进展综述如下。

1 奥沙利铂CIPN的临床特征

奥沙利铂引起的CIPN主要为感觉神经受损，临床表现为肢端感觉异常、麻木，或伴痛性痉挛，遇冷加重等[3]。奥沙利铂诱导的CIPN包括2种,一种是急性神经病变,另一种通常发生在几个化疗周期之后,为慢性累积性神经病变[4]。

1.1 急性神经病变 急性神经病变多出现于奥沙利铂的使用初期，病程短，不超过7 d，病发率约85%[5-6]。症状表现为四肢手足末梢的神经功能异常，指尖、趾尖不仁，甚者为刺痛难忍，多在停药后的几小时或几日内可自行缓解，症状甚至可以完全消失，但这种急性感觉神经病变会随奥沙利铂化疗周期的增加而加重[7]。

1.2 慢性累积性神经病变 慢性累积性神经病变多为Ⅲ～Ⅳ度神经毒性，且与剂量累积关系紧密，其临床症状多为感觉神经异常，共济失衡，肢体功能障碍，表现在手足部位为感觉不仁、迟钝，严重时会影响肢体功能，且遇冷加重。慢性累积性神经病变与奥沙利铂的用量有一定的联系，奥沙利铂通常使用剂量为130～200 mg/m2，半衰期约40 h，当累积剂量>200 mg/m2时易出现慢性累积性神经病变，当累积剂量达650～700 mg/m2时发生率接近10%，当累积剂量达到780～850 mg/m2时发生率接近30%，当累积剂量达到1 560 mg/m2时发生率为75%[8]。

2 中医学对奥沙利铂CIPN病因病机的认识

奥沙利铂CIPN的临床表现主要以手足麻木、刺痛为特点，故应归属于中医学痹证、血痹等范畴[9]。《内经》曰：“其不痛不仁者，病久人深，荣卫之行涩，经络时疏，故不痛，皮肤不营，故为不仁。”《金匮要略》中记载：“问曰：血痹病从何得之？师曰：夫尊荣者人，骨弱肌肤盛，重因疲劳汗出，卧不时动摇，加被微风，遂得之。”现代医家认为，奥沙利铂CIPN病因病机与气血亏虚、瘀血内阻、经脉寒凝、经络不通致使气血不能荣于四末有关。张汀荣等[10]认为，化疗药性质为大毒，易伤阳气，元阳温煦不足，阳气推动无力，而致血瘀络。蒋梅等[11]认为，血痹是中邪日久入里，血凝气血，经络不行，与脾、胃、肺卫关系密切，主要因脾胃虚弱，后天失养，外邪侵入，内虚邪犯，血行涩滞，痹于肌肤而成本病。

3 中医防治奥沙利铂CIPN

3.1 内治法

3.1.1 温阳活血，通经止痛 周俭等[12]观察温经汤加减防治奥沙利铂CIPN的临床疗效，并与西医常规治疗对照。结果显示，治疗组CIPN发生率80%，对照组发生率37%，温经汤能够有效降低奥沙利铂CIPN的发生率(P<0.05)。陈宇鹏等[13]观察加味当归四逆汤防治奥沙利铂CIPN的临床疗效，并与采用卡马西平治疗对照观察。结果显示，奥沙利铂CIPN发生率34.3%，对照组发生率54.3%，加味当归四逆汤可以明显降低奥沙利铂CIPN发生率(P<0.05)。胡莹等[14]研究探讨当归四逆汤对奥沙利铂CIPN模型大鼠的防治作用机制。结果显示，当归四逆汤通过离子通道选择性阻断NR2B基因表达而起到治疗作用，予当归四逆汤干预后，NR2B在脊髓的水平明显减少，疼痛中枢敏化激活降低，痛觉敏感度较前降低，表明当归四逆汤对神经有一定的保护作用。魏晓晨等[15]对当归四逆汤预防奥沙利铂CIPN的文献进行Meta分析，共检索6个数据库，纳入6个随机对照试验，包括患者193例。Meta分析结果显示，当归四逆汤治疗组在奥沙利铂CIPN总发生率及严重CIPN发生率方面均明显低于常规治疗对照组(P<0.05)，对正中神经及腓总神经感觉传导速度改善方面也明显优于对照组(P<0.05)，且均未出现与当归四逆汤有关的不良反应，安全性好。3.1.2 益气养血，活血通络 陈晨[16]研究探讨黄芪桂枝五物汤对奥沙利铂CIPN模型大鼠的防治作用机制。结果显示，黄芪桂枝五物汤可明显改善CIPN所致疼痛，其作用机制与下调钠离子通道亚型Nav1.7蛋白及基因表达有关。霍介格等[17]研究探讨黄芪桂枝五物汤对奥沙利铂CIPN模型大鼠的保护作用机制。结果显示，其可能的作用机制是下调大鼠颈椎4～6脊髓中NR2B的表达水平，及上调背根神经节中Pnf-H的蛋白表达水平来介导，从而改善奥沙利铂CIPN的临床症状。曹顺金[18]观察黄芪桂枝五物汤对结直肠癌化疗患者奥沙利铂CIPN的防治作用，并与采用甲钴胺治疗对照观察。结果显示，治疗组治疗1、3、5个周期后CIPN发生率分别是20.0%、54.2%、61.9%，对照组分别是50.0%、87.0%、90.5%，黄芪桂枝五物汤可明显降低奥沙利铂CIPN发生率(P<0.05)。田君等[19]对黄芪桂枝五物汤防治奥沙利铂CIPN的文献进行Meta分析，共检索7个数据库，纳入6个随机对照试验，包括患者368例。Meta分析结果示，与常规治疗对照组比较，黄芪桂枝五物汤组可显著降低奥沙利铂CIPN总发生率及严重CIPN发生率(P<0.05)，改善感觉神经传导速度(P<0.05)，且所有文献均未出现与黄芪桂枝五物汤有关的不良反应，安全性好。刘育明[20]观察补阳还五汤联合维生素B6与维生素B12对奥沙利铂CIPN的防治作用，并分别与单纯补阳还五汤及单纯维生素B6与维生素B12治疗对照观察。结果显示，西药组总有效率61.54%，中药组71.43%，联合组92.86%，中西医联合治疗可显著提高临床疗效(P<0.05)。蔡青等[21]研究探讨补阳还五汤对奥沙利铂CIPN模型大鼠的防治作用，观察其对大鼠热痛阈值及体质量变化的影响。结果显示，补阳还五汤可拮抗奥沙利铂引起大鼠的热痛阈值变化，增加大鼠体质量。3.1.3 其他方法 李珍等[22]认为，奥沙利铂CIPN的发生是因化疗药物耗伤气血，气虚失运，瘀血阻滞，不荣四末所致，故临床采用桃红四物汤进行防治干预。结果显示，治疗组CIPN发生率13.5%，对照组55.6%，桃红四物汤可明显降低奥沙利铂CIPN的发生率(P<0.05)。王祥麟教授认为[23]，CIPN是气血亏虚，无以抵达四肢末端，瘀血阻络，瘀血久存，新血无复，不通则痛。故应以益气化瘀通络为法，气能行血，血能生气，气血足则可濡四肢末端，麻木则愈。并自拟益气化瘀通络方(主要药物包括牛膝、木瓜、杜仲、续断、苏木、白芍药、当归、赤芍药、白术、茯苓、薏苡仁、片姜黄、鸡血藤及甘草)，功在益气补血，化瘀通络，疗效甚佳。

3.2 中医外治法

3.2.1 针灸疗法 针灸疗法具有疏通经络、温热散邪、解郁通瘀、扶正散结等功效，且针灸治疗具有双向良性调节作用，能激发机体的免疫调节系统，使异常功能趋于正常化，抑制肿瘤生长，改善患者化疗后临床症状，调整患者心理状态，提高患者生活质量及延长生存时间[24-25]。田艳萍等[26]采用温针灸(取穴：合谷、阳溪、外关、手三里、曲池、太冲、足三里、阳陵泉、气海、丰隆，均取双侧)防治奥沙利铂CIPN,与采用牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物注射液(神经妥乐平)治疗对照观察。结果显示，治疗组在神经毒性分级及生活质量改善方面与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)，温针灸对奥沙利铂CIPN具有良好的防治效果。孙贤俊等[27]采用电针(主穴：足三里、关元、血海,配穴:曲池、合谷、天井、阴陵泉、三阴交、太溪、昆仑、申脉、照海、太冲等)联合还原型谷胱甘肽治疗奥沙利铂CIPN,并与单纯采用还原型谷胱甘肽治疗对照观察。结果显示，治疗组总有效率76.5%，对照组46.9%，加用电针治疗可明显提高奥沙利铂CIPN临床疗效(P<0.05)。

3.2.2 外洗法 中医学认为，外治之理即内治之理，外治之药亦即内治之药，虽治在外，无殊治在内也，所异者法耳。郑磊等[28]对采用中医外治法治疗奥沙利铂CIPN的文献用药规律进行分析，共检索3个数据库，纳入文献35篇，涉及方剂35首，药物64味，共计290频次。其中使用频数≥5的药物共17味，前3位依次为桂枝、红花、川芎；按功效共分11类，其使用频率最高的前2类是活血祛瘀药(34.83%)、祛风湿药(18.62%)；药味使用频率最高的前3种是辛、辛甘、微甘，累积频率58.00%；药性使用频率最高的是温、微温、热，累积频率51.56%。结果表明，临床采用外洗治疗CIPN以温阳、化瘀、活血、通络、益气为基本用药原则，常用活血祛瘀、补气补血等辛温行散之品。汤秀红[28]采用活血通络方(药物组成：川乌头、草乌头、鸡血藤、伸筋草、牛膝、桂枝、细辛、当归、地龙、桃仁、红花、川芎及路路通)外洗治疗奥沙利铂CIPN，并与采用甲钴胺治疗对照观察。结果显示，治疗组总有效率75.0%，对照组35.0%，活血通络方治疗奥沙利铂CIPN临床疗效明显优于对照组(P<0.05)。何斌等[30]对采用中药泡洗防治奥沙利铂CIPN的文献进行Meta分析，共检索3个数据库，纳入5个随机对照组，纳入425例患者。Meta分析结果显示，中药泡洗对奥沙利铂CIPN具有确切疗效，可在临床上广泛应用。

3.3 中药注射剂 临床应用中药注射液防治奥沙利铂CIPN的研究也较多,其应用方便，疗效可观，常见有参附注射液、参麦注射液、黄芪注射液等。张汀荣等[10]观察参附注射液联合肉桂防治奥沙利铂CIPN的临床疗效，并与西医常规治疗对照组观察。结果显示，治疗组CIPN发生率13.5%，对照组发生率55.6%，参附注射液联合肉桂可以明显降低奥沙利铂CIPN发生率(P<0.05)。李智等[31]观察参附注射液对奥沙利铂CIPN的防治疗效，并与西医常规治疗对照观察。结果显示，治疗组奥沙利铂CIPN发生率42.5%，对照组77.5%，参附注射液可以明显降低奥沙利铂CIPN发生发生率(P<0.05)。魏晓晨等[32]对采用参附注射液预防化疗致CIPN的疗效及安全性进行Meta分析，共检索6个数据库，纳入1 047例患者。Meta分析结果显示，参附注射液能有效减少奥沙利铂CIPN总发生率及严重CIPN发生率，对其他不含奥沙利铂化疗所致CIPN没有影响，在化疗疗效的客观缓解率方面也无明显作用。高洁等[33]观察参麦注射液对奥沙利铂CIPN的防治作用，并与单纯西医常规治疗对照观察。结果显示，治疗组奥沙利铂CIPN发生率60.0%，对照组86.7%，参麦注射液可明显降低奥沙利铂CIPN发生率(P<0.05)。崔慧娟等[34]观察黄芪注射液对奥沙利铂CIPN的防治作用，并与西医常规治疗对照观察。结果显示，治疗组奥沙利铂CIPN发生率30%，对照组90%，黄芪注射液可明显降低奥沙利铂CIPN发生率(P<0.05)。

4 结 语

随着肿瘤患者的增加，奥沙利铂的应用日益广泛，奥沙利铂所致的CIPN也日益受到重视。由于相关机制复杂，西医对奥沙利铂CIPN尚无有效防治措施，而中医学从患者整体出发，辨证论治，采用内治、外治等多种方法，在奥沙利铂CIPN的防治方面已经取得了一定成效。但目前多数相关研究仍停留在临床观察阶段，缺少高质量的循证医学研究，以及大样本、多中心、随机对照双盲试验，因此临床应用证据级别不高。另外，中药长期应用后潜在的毒性及其对周围神经保护的分子作用机制仍需将来进一步深入研究。

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(本文编辑：石 康)

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.12.035

※ 项目来源：国家自然科学基金项目(编号：81520108031，81673784，81573805，81473478，81373862)；上海市科学技术委员会资助项目(编号：16401930700，16401970500，14430722900)；上海市进一步加快中医药事业发展三年行动计划(编号：ZY3-CCCX-3-3012)；上海市卫生局青年基金(编号：20154Y0001)；上海市申康医院发展中心资助项目(编号：SHDC12015124)

黄忠瑜(1988—)，男，硕士。从事中西医结合防治恶性肿瘤的临床及科研工作。

R289.65；R730.5

A

1002-2619(2016)12-1895-04

2016-10-10)

△ 通讯作者：上海中医药大学附属曙光医院肿瘤科，上海 201203