金属镁及其合金植入材料在脊柱外科中的应用

许灏铖　张帆　吕飞舟　姜建元



·综述·

金属镁及其合金植入材料在脊柱外科中的应用

许灏铖张帆吕飞舟姜建元

金属镁及其合金由于自身良好的安全性、生物相容性及可降解性在脊柱外科领域受到广泛关注。研究显示，金属镁具有与人骨相匹配的杨氏弹性模量，有效降低应力遮挡效应，且具有足够的屈服强度，可以在植入后提供足够的力学支持。多孔镁可为细胞提供三维生长环境，通过调节孔隙率和孔径使其具有更合适的生物力学特性以匹配骨质。该文就金属镁及其合金植入材料在脊柱外科中的应用作一综述。

脊柱；植入材料；镁合金；生物力学

颈椎前路融合术被认为是治疗颈椎病变的经典术式，使用椎间融合器进行椎体间融合是目前常用手术方式。在众多椎间融合器材料中，金属镁及其合金有独特的生物力学优势，同时在可降解性、细胞相容性及骨诱导性等方面也不亚于其他植入材料，这使得镁及其合金成为脊柱植入材料的研究热点。

1　理想融合器的特性

椎间融合器的问世避免了自体髂骨移植、异种骨移植所引起的供骨处长期疼痛、感染、植骨块塌陷及免疫排异反应等并发症发生，目前椎间融合器在临床上广泛应用。选择合适的融合器材料对于预后有重要作用。理想的融合器材料必须具备以下性质：①具有良好的生物相容性，降解产物无毒性，不引起炎症反应；②具有良好的生物降解性，降解速度必须与再生骨速率相匹配；③具有骨传导性或骨诱导性，能促进骨质沉积和骨生长；④多孔材料具有合适的孔隙尺寸以适应新生组织长入，骨支架材料平均孔径为200～400 μm[1]；⑤具有与人体骨质相匹配的生物力学特性(人体骨杨氏弹性模量为0.1～20 GPa，屈服强度为2～180 MPa[2-4])。

不同材料拥有不同的生物力学特性，而在植入过程中生物力学特性扮演着举足轻重的作用。杨氏模量是描述固体材料抗形变能力的物理量，用于衡量各项同性弹性体的刚度，定义为胡克定律使用范围内单轴应力与单轴形变之比。当两种不同刚度的材料共同承载外力时，刚度较高(杨氏模量较大)的材料承担较多的载荷，而刚度较低的材料只需承载较低的载荷，形成应力遮挡。在骨重建过程中，虽然高刚度和高强度的植入物可以在植入初期提供稳定的力学环境，但若植入物的刚度远大于骨组织刚度，骨组织将长期处于应力较低水平。在骨组织中，成骨细胞和破骨细胞通过感受力学刺激来调控骨的生长或吸收，当骨的应变低于50～100微应变、应力低于1～2 MPa时，骨组织发生吸收；当骨的应变高于1000～1500微应变、应力高于约20 MPa时，骨组织发生生长；当骨的应变高于3000微应变、应力高于60 MPa时，骨组织发生损伤[5]。应力遮挡发生时，骨组织的应力长期处于较低水平，从而导致植入部位骨质疏松及慢性炎症，这是影响患者预后的重要因素。因此，与自体骨杨氏模量相近是植入材料应有的特性。此外，植入材料需具有一定的机械强度，能为新生组织提供足够的力学支持，植入支架的屈服强度不能过低，有学者将自体骨最低屈服强度3 MPa作为植入材料最低标准[2]。

2　临床常用植入材料

目前临床常用植入材料有聚醚醚酮(PEEK)、金属钛及其合金、其他传统材料等。

2.1PEEK

PEEK是近年来开发出来的椎间融合材料，其具有良好的生物力学特性，弹性模量介于人体松质骨与皮质骨之间。Schwitalla等[6]研究11种PEEK材料(包括2种未处理PEEK、2种TiO2/PEEK复合材料、2种BaSO4/PEEK复合材料、2种短碳纤维增强注塑PEEK、1种长玻纤维增强注塑PEEK及2种长碳纤维增强注塑PEEK)的生物力学特性，结果表明PEEK的生物力学特性满足理想融合器植入材料标准。Siddiq等[7]应用盐造孔剂法(干混法、挤压法)研制多孔PEEK材料，结果采用干混法制备的样品孔隙率为79.2%±1.3%，屈服强度为(65.6±8.9) MPa，弹性模量为(1.85±0.3) GPa，采用挤压法制备的样品孔隙率为83.9%±0.5%，屈服强度为(39.2±4.0) MPa，弹性模量为(1.22±0.2) GPa，它们的生物力学均可以与人体骨相匹配。

由于PEEK优异的生物力学特性，运用其作为植入材料可使融合器沉降率大大降低。Park等[8]对31例采用PEEK融合器进行颈椎前路融合术的患者进行12个月的随访，结果发现7例出现融合器沉降(椎间隙高度减少2 mm)。而另一项研究[9]显示，植入后2年，钛融合器沉降率达44.8%。Ni等[10]对84例颈椎前路融合术患者进行3个月的随访研究，结果显示PEEK融合器沉降率低至8.3%。因此，PEEK材料较金属钛材料有着明显优势。融合器沉降的影响因素包括多节段手术、C5～7节段操作及融合器过大等[11]。

除生物力学特性外，PEEK生物相容性良好、抗磨损性强、磨损碎屑不产生炎性吸收反应，这使得PEEK及以PEEK为基础的复合材料成为目前融合器常用材料。

2.2金属钛及其合金

金属钛及其合金在60年前就开始应用于脊柱外科，其具有良好的生物适应性及骨诱导性。与PEEK相比，金属钛杨氏模量(110 GPa)与人体骨相差较大，植入后会产生明显的应力遮挡效应，在局部感染的共同作用下易导致骨质疏松，甚至植入失败[12-14]。学者们试图通过将钛合金化及制造多孔材料解决金属钛杨氏模量与人体骨不匹配的问题。Rao等[15]应用粉末发泡法制备多孔Ti-Nb-Zr合金，当孔隙率为6.06%～62.8%时，多孔Ti-Nb-Zr合金的杨氏模量为1.2～10.8 GPa，屈服强度为73.4～1 530.5 MPa。此外，由于金属钛有较高的阻射率，通过X线检查监测骨融合状态较为困难，这使得钛及其合金作为植入材料的应用受到限制。

2.3不锈钢及钴基合金

金属生物材料有高比强度和抗断裂韧性的特点，不锈钢及钴基合金具有足够的屈服强度(分别为170～310 MPa和450～1 000 MPa)，植入后可以提供充分的支持作用，但它们具有比人体骨更高的弹性模量(分别为230 GPa和189～205 GPa)[2]，与松质骨不匹配，植入后应力遮挡效应明显。此外，不锈钢及钴基合金在生理环境下易发生腐蚀和磨损，释放有毒离子或颗粒，从而引起炎症反应和假体松动，最终导致植入失败，且需要二次手术取出，增加患者痛苦及医疗费用，故目前较少应用于临床。

2.4其他传统材料

生物活性陶瓷具有良好的生物相容性，对宿主无毒性不良反应。目前常用的生物活性陶瓷材料包括磷酸三钙(β-TCP)、羟基磷灰石(HA)等。多孔HA材料的孔隙率为50%～77%时，其弹性模量为0.12～7 GPa，抗压强度为1.2～17.4 MPa[16-18]，表明生物活性陶瓷也拥有足够的强度，但它因脆性大及抗拉、抗扭和抗剪性能差等问题而无法应用于承力骨组织修复。

有机高分子材料性能稳定，可塑性及重复性良好，生物相容性好，有利于细胞黏附、增殖和分化，同时具有良好的可降解吸收性，但强度和刚度低，力学性能随其在体内降解而下降较快，无法提供足够的机械支撑作用。目前常用的有机高分子材料包括胶原蛋白、甲壳素及聚乳酸(PLA)等。

3　金属镁及其合金

3.1金属镁及其合金优点

金属镁及其合金与上述植入材料相比，有以下突出优点。①安全性：镁是人体必需的常量元素之一，成人体内约含1 mol的镁，其中近1/2储存在骨骼组织，过量的镁可随尿液排出体外[19-20]，因此镁以一定速率降解不会对人体产生不良影响[21]。②生物学特性：镁具有重要的生理、生化作用，是机体内含量第4位的阳离子，仅次于钠、钙、钾，可通过调节离子通道、催化体内多种酶参与体内多种代谢过程[19-20,22-24]，此外镁还与神经、肌肉及心脏功能密切相关。③可降解性：镁作为植入材料，植入后不需要二次手术取出，但金属镁降解速度的控制仍有待进一步研究。④力学相容性：镁及其合金的密度约为1.7 g/cm3，与人体骨密度(1.75 g/cm3)接近，符合理想植入物的要求，其弹性模量约为45 GPa，比传统的植入材料更接近人体骨的弹性模量，能有效降低应力遮挡效应，且有较高的比强度和比刚度，植入后可以提供足够的力学支持，同时还具有优良的减震、导热和电磁屏蔽性能。⑤抑菌性：镁降解可使周围组织pH、镁离子浓度及渗透压升高，这些改变均有助于抑制细菌生长[25]。

3.2镁及其合金生物力学特性

纯金属镁力学强度较低、腐蚀速率较快，而镁合金可以通过固溶强化、沉淀强化和晶粒细化强化来提高力学强度[26]，同时明显减缓材料腐蚀。镁合金最早来源于交通运输工业用途的商业合金，并沿用了美国实验材料学会(ASTM)的命名方法，即以单个字母表示主要合金元素或杂质，数字表示其含量，随后发明的以医学研究为目的的新型镁合金则以主要合金元素表示。据此，目前常用于骨科植入的镁合金材料包括AZ31、AZ91、AM60、ZK30、ZK60、WE43及Mg-Zr合金等。如前所述，镁合金具有与人体骨相匹配的弹性模量，可降低应力遮挡效应，而不同合金元素对于镁合金材料力学强度的提高略有差异。

铝在镁中的溶度为12.7 wt.%，它可通过充分发挥固溶强化效果来提升材料力学强度，AZ91屈服强度为145 MPa，而AM60可达160 MPa[27-28]，但在应用时需考虑铝对神经细胞和成骨细胞的毒性。锌在镁中的溶度为6.2 wt.%，安全性较高，在镁与锌合金中加入少量锆可以明显提高力学强度，据此制造的ZK30和ZK60分别拥有215 MPa和235 MPa的屈服强度，甚至优于WE43(160 MPa)[29]。此外，Mg97Zn1Y2是目前所研究的镁合金中强度最高的材料，其屈服强度可达610 MPa。锆在镁中的溶度为3.8 wt.%，它具有良好的生物适应性、抗腐蚀性及骨诱导性，而锶可促进成骨细胞成熟及骨细胞分化。Li等[30]制备的镁合金Mg-xZr-ySr(x、y≤5 wt.%)屈服强度为65～125 MPa。

3.3多孔镁

在保留金属镁以上优点的同时，对材料进行多孔化处理可以使其具有独特的性质：①植入人体后，多孔镁的三维空间结构可供组织及血管长入，有利于养料和代谢物的交换运输；②多孔结构与人体密质骨结构中的哈佛管结构十分相近，有利于细胞等在其表面生长和繁殖；③可以通过调节多孔镁的孔隙率、孔径及孔的形态来精确调控其生物力学性能，使多孔镁与人体骨具有更加匹配的弹性模量及屈服强度。

多孔镁的传统制备方法包括熔模铸造法、粉末冶金法、真空发泡法、触融压铸法，但以上方法难以精确调控孔径、孔隙率及孔的形态。近年来激光打孔技术、固体自由打孔技术、钛丝空间支架法[31]及纤维沉积热压技术[32]的出现，解决了上述问题。这些技术通过更好地调控孔径、孔隙率及孔的形态来制备更具理想化生物力学性能的多孔镁。

目前关于多孔镁生物力学的研究仍较少。综合文献发现，多孔镁材料孔隙率与屈服强度、弹性模量呈近似线性的负相关，这是因为当多孔镁孔隙率提高时，孔壁弯曲抵抗力和孔穴坍塌抵抗力减低，造成较低的弹性模量和屈服强度。Jiang等[31]应用钛丝空间支架法制备孔隙率分别为43.2%、51%及54.2%的多孔镁，这些多孔镁的屈服强度和弹性模量分别为6.2、4.6、4.3 MPa和1.0、0.6、0.5 GPa，能够匹配人体骨的屈服强度和弹性模量。Zhang等[32]应用纤维沉积热压技术制备孔隙率为33%～54%的多孔镁，其屈服强度为11.1～30.3 MPa，弹性模量为0.10～0.37 GPa。沈剑等[33]应用粉末冶金法制备多孔镁，当多孔镁孔隙率从20%增加到43%时，杨氏模量从2.1 GPa下降至0.9 GPa，屈服强度也从28 MPa下降至13 MPa。

椎骨为松质骨，采用多孔镁材料制备椎间融合器时，其杨氏模量最好与人体松质骨相匹配。孔隙率为42%～50%的多孔镁材料屈服强度和杨氏模量分别为8～12 MPa和0.4～0.6 GPa，与松质骨屈服强度(4～12 MPa)及杨氏模量(0.1～0.5 GPa)匹配程度较好[34]。

多孔镁孔的排布及孔径对于其压缩性能也会产生一定影响。当孔的排布角为90°，即每行孔的数目均相等时，样品中孔的排布最为均匀，此时多孔镁的力学性能最佳。而孔径对于多孔镁力学性能的影响，目前仍无统一结论[35]。

4　镁及其合金缺陷

镁作为植入材料，其最主要的缺陷是降解速度过快。在正常环境中，镁表面可形成氢氧化膜而抑制降解，但在人体生理环境中，氯离子浓度较高，可导致氢氧化膜稳定性下降。镁降解速度过快会导致皮下气腔形成，且在组织充分愈合前无法提供足够的力学支持，易发生植入失败。因此，减缓镁的降解速度也是目前学者们关注的重点。研究[36]表明，在金属镁植入材料中加入少量稀土金属或将金属镁合金化可明显减缓其降解速度。此外，有机聚合物表面改性也有助于减缓植入材料降解并提高其生物相容性[37-39]。

5　结语

多孔镁及其合金价格低廉，且其骨诱导性、可降解性、生物相容性可满足脊柱外科植入材料的基本要求，同时它的生物力学特性有着传统材料无法比拟的优点，可根据植入要求调整弹性模量及屈服强度。但金属镁降解速度过快的特点也很明显，其产生的氢气聚集及服役期间的机械完整性问题仍需进一步研究。相信随着研究的深入，多孔镁合金材料必定在脊柱外科领域得到广泛应用。

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(收稿：2016-05-24; 修回：2016-06-13)

(本文编辑：卢千语)

国家自然科学基金(81472056)、上海市市级医院新兴前沿技术联合攻关项目(SHDC12013108)

200040，复旦大学附属华山医院骨科

吕飞舟E-mail: lufeizhou@hotmail.com

10.3969/j.issn.1673-7083.2016.05.001