西格列汀治疗老年2型糖尿病患者的效果及对胰岛功能的影响

聂鑫，王晓征，余益本，薛旸，陈欣，李凡，周晓莉

(湖北医药学院附属东风医院，a 干诊科，b 体检中心，c 核医学科，十堰 442000)



·论著·

西格列汀治疗老年2型糖尿病患者的效果及对胰岛功能的影响

聂鑫a，王晓征b，余益本a，薛旸a，陈欣a，李凡a，周晓莉c

(湖北医药学院附属东风医院，a 干诊科，b 体检中心，c 核医学科，十堰 442000)

[摘要]目的观察二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂西格列汀治疗老年2型糖尿病患者的效果及对胰岛功能的影响。方法选择老年2型糖尿病患者148例，采用完全随机分组法分为观察组(68例)和对照组(80例)。在原饮食、运动控制及用药基础上，观察组加用西格列汀片100 mg，每日1次，对照组加用瑞格列奈片1.0 mg，每日3次。检查治疗前及治疗6周后血脂、肝功能、肾功能、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FIns)、餐后2 h血糖(2h BG)和餐后2h胰岛素(2h Ins)水平，并计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)。结果观察组中血糖控制率(HbA1c<7.0)为70.6%(48 /68)，明显高于对照组53.8%(43/80)。两组经治疗6周后，与治疗前相比较，FBG、2h BG、HbA1c均降低，2h Ins升高，观察组HOMA-IR、三酰甘油下降，FIns、HOMA-β升高，差异有统计学意义(P<0.05)。两组治疗前后肝、肾功能无明显变化，对照组血脂无明显变化(P>0.05)。与对照组治疗后比较，观察组治疗后FBG、2h BG、HbA1c、FIns 、2h Ins、HOMA-IR、HOMA-β差异均有统计学意义(P<0.05) 。结论DPP-4抑制剂西格列汀对老年2型糖尿病患者的疗效显著，改善胰岛β细胞功能，且安全性良好，对肝肾功能无显著不良影响。

[关键词]糖尿病,2型;二肽基肽酶Ⅳ抑制剂;胰岛素抗体;胰岛素分泌细胞

对于老年2型糖尿病患者，避免低血糖比严格控制血糖更重要。二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂是以葡萄糖依赖性的方式调节血糖，在强效降糖的同时，不增加低血糖的发生[1-2]。因此，DPP-4抑制剂在老年2型糖尿病这个群体有更好的应用价值。但DPP-4抑制剂在我国上市时间短，在老年群体中的应用未见有详细报道。本研究拟通过观察应用DPP-4抑制剂西格列汀治疗后老年2型糖尿病患者血糖、血脂、胰岛功能及肝肾功能的变化，进一步了解DPP-4抑制剂西格列汀对老年2型糖尿病患者的疗效及对胰岛功能的影响，有无肝肾损害等副作用，为老年患者的用药提供更充分的临床依据。

1对象与方法

1.1研究对象选择2012年1月至2014年6月我院干诊科诊治的血糖控制不佳的老年2型糖尿病患者148例。采用完全随机分组法分为2组，观察组男42例，女26例；年龄62～78，平均(68±10.8)岁；病程11个月至22年，平均(16.6±3.2)年；体质量指数(BMI) (21.8±4.5) kg /m2。对照组男47例，女33例；年龄61～79岁，平均(67±11.3)岁; 病程9个月至24年，平均(17.2±4.5)年；体质量指数(BMI) (22.7±4.7) kg /m2。148例均符合诊断标准均符合WHO1999年糖尿病的诊断标准，且除外合并有急性感染、脑卒中、冠心病、明显肝肾功能不全、甲状腺功能异常及空腹血糖>11.1 mmol/L等患者。两组人群性别、年龄、体质量指数、病程等差异无统计学意义，具有可比性。

1.2方法所有受试者在试验前1晚禁食过夜，且禁食时间在10 h以上，于次日清晨空腹采静脉血3 mL，用于检测空腹血糖(FBG)及空腹胰岛素(FIns)水平，并检测血脂、肝功、肾功及糖化血红蛋白(HbA1c)。然后进行糖耐量(OGTT)试验。(口服75 g葡萄糖粉，加入300 mL温开水中，在5 min 内服完，于服糖后2 h采血，测定2 h血糖(2h BG) 及2 h 胰岛素(2hIns) 水平。两组患者原有降糖药物(包括二甲双胍、拜糖平或吡格列酮)继续应用，生活方式及运动不变，观察组中患者加用西格列汀100 mg，每天1次；对照组加用瑞格列奈片1.0 mg，每日3次。6周后按上述方法再次对受试者进行血糖、胰岛素水平及血脂、肝功能、肾功能、HbA1c检测。148例患者均签署知情同意书，研究方案经我院伦理委员会批准。

1.3观察项目及检测方法血糖采用葡萄糖氧化酶法测定;胰岛素采用免疫化学发光分析仪测定;计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、稳态模型胰岛素分泌指数(HOMA-β)。

1.4统计学处理采用SPSS 13.0 软件包处理数据，HOMA-IR、HOMA-β取自然对数。计量资料组间比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者的一般情况无论是观察组还是对照组，6周前后肝功能、肾功能均无明显变化(P>0.05)。观察组治疗后三酰甘油水平有所降低(P<0.05)，余血脂水平差异无统计学意义 (P>0.05)。

2.2两组患者治疗前后血糖、胰岛素及胰岛功能比较观察组中血糖控制率(HbA1c<7.0%)为70.6%(48 /68),明显高于对照组53.8%(43/80)。两组经治疗6周后，与治疗前相比较，FBG、2h BG、HbA1c均降低，2hIns升高，观察组HOMA-IR下降，FIns 、HOMA-β升高，差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组治疗后比较，观察组治疗后FBG、2h BG、HbA1c、FIns 、2hIns、HOMA-IR、HOMA-β均差异有统计学意义 (P<0.05) ，见表1。

2.3低血糖情况观察组与对照组中均无明显低血糖发生。

±s)

注：与同组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05

3讨论

目前临床上常用的口服降糖药作用机制明确，降糖药物可以解决糖尿病的部分代谢问题，均有继发性失效。已有研究表明[3]，虽然治疗持续进行，无论应用罗格列酮、二甲双胍还是格列本脲，随时间推移，血糖控制逐渐不佳。患者HbA1c水平逐渐升高。

DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4酶的活性，减少GLP-1的降解，增加体内GLP-1的浓度。GLP-1具有多种有益作用，是血糖稳态的重要调节因子。GLP-1与胰岛β细胞相应受体结合，促进β细胞的增殖和分化，减少其凋亡，增进β细胞的再生和修复，从而增加β细胞的数量，增强其葡萄糖浓度依赖性胰岛素释放。GLP-1同时作用于α细胞，抑制α细胞释放胰高血糖素，这种作用同样是葡萄糖浓度依赖性的。 进而增加肌肉脂肪组织的糖摄取，减少肝脏糖输出，从而降低血糖水平，并且具有潜在的改变疾病进程的作用。因此，DPP-4抑制剂通过α、β细胞的双重调控发挥调节血糖的作用。全球首创的DPP-4抑制剂西格列汀可以24 h抑制DPP-4酶的活性，维持GLP-1的高活性。因此，DPP-4抑制剂可以根据体内血糖水平，调节胰岛素及胰高糖素的释放，只在高血糖时，促胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，是葡萄糖依赖性降糖，从而达到精准降血糖，降糖无低糖的目标。评价西格列汀对糖尿病ICR小鼠胰岛功能改善的研究表明，西格列汀增加β细胞数量，减少α细胞比例，同时解决α细胞功能的损坏(胰高血糖素升高)及β细胞数量减少的问题[4]。DPP-4 抑制剂降低HbA1c明显HbA1c下降的平均值为0.79%[5]。并且，DPP-4单药降低血糖速度快，3 d即可明显获益，平均血糖降低达1.1 mmol/L[6]。

DPP-4抑制剂有其独特的药理机制，针对2型糖尿病小鼠模型的研究显示[7-8]，西格列汀具有β细胞保护及抗炎作用。满足风险/效益比高的降糖治疗方案选择，为患者带来多重益处，在2型糖尿病的治疗上越来越受到青睐。本研究中，西格列汀较瑞格列奈降低血糖作用更明显，并且可保护老年糖尿病患者的β细胞功能，同时有降低三酰甘油的作用。目前，DPP-4抑制剂在全球广泛应用，在相关指南中的推荐级别近年来迅速提升。我国人群2型糖尿病的患病特点是胰岛β细胞功能减退比胰岛素抵抗更明显，β细胞功能随病程进展，呈持续性直线下滑[9]，因此，更适合应用DPP-4抑制剂。虽然DPP-4抑制剂在我国的应用时间尚短，但已充分显示了良好的疗效。郑恂等[10]的研究发现，在服用二甲双胍失效的2型糖尿病患者中，联合西格列汀能更加有效、安全地降低血糖。

国外的研究显示[11]，DPP-4抑制剂的降糖疗效与磺脲类相当，但低血糖发生率低，不增加体质量。并且，DPP-4抑制剂有潜在的心血管保护作用。因此，DPP-4抑制剂在老年2型糖尿病患者中有更好的应用价值。本研究显示，老年2型糖尿病患者应用西格列汀降糖效果显著，血糖控制率(HbA1c<7.0)达70.6%，改善了患者的胰岛功能，无明显低血糖发生，并且DPP-4抑制剂不引起肝肾功能下降,与国内研究一致[12]。国内有关DPP-4抑制剂的降糖研究多数限于单用和/或与二甲双胍联用，与其他降糖药的联用研究甚少。本研究表明，DPP-4抑制剂西格列汀与拜糖平、二甲双胍、吡格列酮联用均发挥了很好的降糖效果，以其独特的有效、安全的优势，在我国老年2型糖尿病这一群体中有着良好的应有前景。鉴于本研究病例数有限，研究时间短，可扩大样本量及延长观察时间进一步研究。

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Effect of DPP-4 inhibitor sitagliptin on β-cell function in elderly patients with type 2 diabetesNieXin*，WangXiaozheng，YuYiben，XueYang,ChenXin,LiFan,ZhouXiaoli(*DepartmentofCadreClinic，DongfengHospitalAffiliatedHubeiMedicalandMedcinUniversity，Shiyan442000，China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the effect of dipeptidyl-peptidase IV(DPP-4)sitagliptin on β-cell function in elderly patients with type 2 diabetes.Methods148 elderly patients with type 2 diabetes were randomly divided into the observation group (68 cases) and control group (80 cases).On the basis of the original diet,exercise and medication,the patients in the observation group was treated with sitagliptin tablets once a day and in the control group was treated with repaglinide tablets three times a day.The changes in blood lipids,liver function,renal function,hemoglobin A1c (HbA1c),fasting blood glucose (FBG),fasting insulin (FIns),2 h postprandial blood glucose (2h BG),2h postprandial insulin (2h Ins) were compared and the insulin resistance index (HOMA-IR) and function of islet βcell index (HOMA-β) were calculated before and after the 6-month treatment in the two groups.ResultsThe blood glucose control rate (HbA1c<7.0) in the observation group was significantly higher than that in the control group (70.6% vs 53.8%).After 6 months treatment,levels of FBG,2h BG,HbA1c,HOMA-IR,triglycerides decreased and levels of 2hIns increased significantly compared with the basis. There were no significantly differences in liver function,renal function and blood lipids in the two groups (P>0.05).Conclusions DPP-4 inhibitor sitagliptin can reduce blood glucose effectively and improve the function of β-cell in elderly patients with type 2 diabetes.

[Key words]Diabetes mellitus,type 2;Dipeptidyl-Peptidase IV Inhibitors;Insulin antibodies;Insulin-secreting cells

(收稿日期：2015-03-03)

Corresponding author:Wang Xiaozheng，Email:xiaozheng.wang@163.com

中图分类号:R735.7

文献标识码:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2016.01.016

作者简介：聂鑫，副主任医师，Email:niexin1970@163.com通信作者：王晓征，副主任医师，Email:xiaozheng.wang@163.com