宫颈癌治疗后远期生命质量研究现状及对策

关怀，韩璐，尚丽新



宫颈癌治疗后远期生命质量研究现状及对策

关怀，韩璐，尚丽新△

【摘要】宫颈癌是全球女性第4常见恶性肿瘤，是妇科癌症的主要负担。发展中国家宫颈癌病例占全球总数的85%，情况堪忧。近年来，宫颈癌的治疗方法和治疗效果不断改进，在防止癌症扩散和提高整体生存率方面显示出前所未有的进展。然而，治疗导致的相关不良反应可能影响患者远期生命质量（quality of life，QoL）。研究表明，影响宫颈癌治疗后QoL的不良预后主要包括泌尿系统并发症、胃肠道功能障碍、性功能障碍、淋巴水肿和心理问题等。影响上述不良预后的因素主要包括治疗方法、手术术式和人文因素等。改善QoL的方法主要包括药物治疗和外科手段。当然，更重要的是继续改进治疗方式和术式，同时也强调社会和家庭对受累个体的支持。

【关键词】宫颈肿瘤；生活质量；肿瘤治疗方案；抗肿瘤联合化疗方案

作者单位：116021辽宁省大连市，中国人民解放军第210医院妇产科（关怀）；大连市妇产医院（韩璐）；北京军区总医院妇产科（尚丽新）

△审校者

（J Int Obstet Gynecol，2016，43：156-160）

宫颈癌为全球女性第4常见恶性肿瘤，每年528 000例妇女被确诊，266 000例妇女死于宫颈癌［1］。发展中国家宫颈癌病例占全球总数的85%［2］。在中国，宫颈癌的发病率为7.5/10万，死亡率为3.4/10万，是妇科恶性肿瘤的主要负担［1，3］。可喜的是，无论手术、放射性治疗（放疗），还是化学治疗（化疗），治疗效果均在改进，在防止癌症扩散和提高整体生存率方面显示出前所未有的进展。然而，治疗导致的相关不良反应，包括对泌尿系统、胃肠道、性器官以及神经系统等的损害，均影响患者远期生命质量（quality of life，QoL）。研究发现，宫颈癌幸存者QoL评分不但明显低于普通人群，也明显低于其他妇科恶性肿瘤患者［4］。随着宫颈癌筛查手段的进步、早期癌诊断率的提高，越来越多的宫颈癌患者得以及早诊断和治疗，并在治疗后长期无瘤生存。因此，关注并改善宫颈癌幸存者QoL十分重要和紧迫。

1　整体健康状况

Sowa等［5］调查术后2～4年的宫颈癌幸存者，对比传统的根治性子宫切除术（Ⅲ型）和保留神经的改良根治性子宫切除术（Ⅱ型）对整体健康状况的影响，发现Ⅱ型术式幸存者在躯体功能和角色功能方面优于Ⅲ型，前者的疲劳、疼痛、气短和食欲下降等症状轻于后者。提示术式对宫颈癌幸存者整体健康状况有明显影响。Frumovitz等［6］调查单纯手术治疗7年后宫颈癌幸存者，发现躯体、精神、情感和性生活评分与种族和年龄有关；放疗后宫颈癌幸存者随时间进展整体健康状况下降，尤其表现在躯体功能、躯体化、抑郁、焦虑、性功能和绝经症状等方面。也有相反的调查结论，如Ferrandina等［4］对联合放化疗后122例宫颈癌幸存者的调查结果表明，整体健康评分在治疗后1年内得到逐步改善；治疗后1年时整体健康评分显著高于治疗前，总体症状减少，唯有绝经症状日益严重。

2　泌尿系统并发症

经历手术和放疗，尤其是两种方式联合治疗，面临泌尿系统远期并发症风险，这将显著影响QoL。首先，术式是重要的影响因素。Ⅲ型手术根治性更强，Ⅱ型保留神经更多。Jackson等［7］对比两种术式远期泌尿系统并发症（迟缓性膀胱、输尿管积水性肾病和尿失禁）的发生率，Ⅲ型为30%，Ⅱ型为5%，前者显著高于后者。提示宫旁切除范围越大，神经损伤机会越多，远期发生泌尿系统功能障碍风险越高。其次，放疗也是重要的危险因素。Oda等［8］发现术后辅助放疗使根治性子宫切除术后1年时膀胱顺应性降低的风险增加。Landoni等［9］发现Ⅱ型子宫切除术联合放疗的幸存者较单纯行Ⅱ型手术治疗的幸存者其泌尿系统并发症风险升高（20%vs. 5%，P＜0.01）；而Ⅲ型子宫切除术联合放疗的幸存者与单纯行Ⅲ型手术治疗的幸存者比较，其泌尿系并发症风险升高并不显著（37%vs. 30%，P＞0.05）。Mirabeau-Beale等［10］发现治疗后2年时仅行放疗的幸存者较仅行手术治疗的幸存者其尿失禁风险增加（50%vs. 35%，P＜0.05）。

膀胱功能障碍是宫颈癌幸存者最常见的泌尿系统远期并发症。Le Borgne等［11］发现在初始治疗结束后15年内，膀胱症状发生率（尿失禁和排尿困难）保持稳定或升高，属最常见症状之一；在其他追踪较短的研究中，尿潴留和尿失禁为发病率最高的前两位并发症，均超过50%［12］。已明确，尿失禁显著影响QoL，并与性功能障碍、社交孤独、工作能力受损以及抑郁和焦虑有关。放疗后远期还可能发生其他影响QoL的泌尿系统并发症，包括血尿、膀胱顺应性降低、膀胱阴道瘘和输尿管阴道瘘以及出血性膀胱炎等［13-15］。但随放疗方法改进，减小照射野，降低照射剂量，严重并发症变得不再常见［15］。

典型的泌尿系统并发症，如逼尿肌活动减少、膀胱知觉减退以及膀胱容积下降，多可在术后6～12个月得到恢复；持续存在的问题包括刺激性症状，如尿频、尿急、膀胱顺应性降低以及不能完全排空等［15］。对大量残余尿者，推荐清洁间歇自家导尿［15］。应避免留置导尿和耻骨上导尿，因为后两者会增加瘘道、感染、结石和膀胱癌风险；也要避免腹压增加，因其会导致膀胱压力增大以及膀胱输尿管反射增加，使远期肾损伤风险升高。对根治性子宫切除术后发生压力性尿失禁者，填充剂优于尿道下无张力吊带，因后者使用的筛网有发生相应并发症风险［16］。对逼尿肌过度活跃者，首选口服抗胆碱药物，二线治疗包括膀胱内灌注硫酸软骨素溶液，三线治疗包括使用肉毒素注射和神经调节［15］。对膀胱顺应性低伴膀胱内压高以及膀胱输尿管瘘导致的肾积水患者，推荐肠膀胱成形术或回肠皮肤吻合术。对膀胱阴道瘘者，保守治疗包括放置Foley导尿管数周，可使15%～20%的患者自发性闭合，小瘘道、早发现病例闭合率更高［15］。保守治疗失败则具备手术指征。放疗导致的出血性膀胱炎多可自行消退，但大量血尿者有时需膀胱内治疗、透热疗法或尿流改道术。对慢性出血性膀胱炎者，可使用高压氧［17］。放疗导致的输尿管狭窄，需行经皮肾造瘘术或输尿管插管以避免肾感染［15］。

3　肠功能障碍和其他胃肠道症状

放疗是宫颈癌幸存者出现肠道症状的主要原因。研究表明，放疗后高达90%的宫颈癌幸存者出现肠道习惯改变，高达50%对QoL有负面影响［18］。急性放射性直肠炎源于对肠黏膜的直接损伤，有自限性特点，症状可随放疗终止而消失；慢性放射性直肠炎是进行性肠上皮萎缩和纤维化的结果，可于放疗后2年才出现，与闭塞性动脉内膜炎和慢性黏膜缺血有关，包括腹泻、脂肪泻、黏液便、便急迫、里急后重、便失禁和直肠出血等症状［19］。其中，便急迫、里急后重和便失禁均产生明显痛苦，对QoL有负面影响。直肠出血最常见，在盆腔放疗后患者中发生率为29%～51%，但其导致的痛苦较其他肠道症状轻，仅6%的患者报告对QoL有负面影响［18］。

腹泻和脂肪泻可能由细菌过度生长或对胆汁酸盐吸收减少所致［18］。若确认病因为细菌过度生长，则需针对革兰阴性菌使用抗生素治疗2周，有时还需后续使用抗生素预防性治疗，即每月使用2～3 d，可使症状显著减轻。如果确认存在胆汁酸盐吸收障碍，推荐富含中链脂肪酸的低脂饮食，即便不联合使用餐前止泻药或胆汁酸多价螯合剂（如考来烯胺），仍能控制症状。饮食调整多可在短期内改善放射性直肠炎症状。但停止治疗后症状很快复发，故需持续治疗［20］。对放疗导致的便失禁，各种方法疗效尚不确定。主要包括去氧肾上腺素凝胶、如厕训练、生物反馈、填充剂和抗抑郁药等。个别病例经所有保守治疗仍失败，则对QoL影响巨大，需诉诸外科手段，包括留置造口术［18］。放疗导致的直肠出血多可自愈。若随时间进展仍无好转，但经内窥镜检查证实放疗为出血的原因，则应首先告知患者预后比较乐观。一线治疗方法为硫糖铝灌肠，较皮质类固醇或美沙拉秦灌肠更有效［21］。其他药物包括甲硝唑、柳氮磺胺吡啶、雌激素、短链脂肪酸、维生素C、维生素E和沙立度胺等［18，21］。其他治疗方法包括内窥镜治疗，仅适于严重出血影响QoL或导致明显失血需要输血时。高压氧可用于治疗放射性直肠炎的多个方面，包括直肠出血。氧治疗可诱导缺血组织血管生成和组织重建，部分逆转放疗导致的病理改变［17］。总结11个随机对照研究结果，发现远期放射性组织损伤累及头、颈、肠道等多个部位，经高压氧治疗后上述部位损伤减轻［22］。尤其具有说服力的是在一个大样本随机对照双盲试验中，高压氧治疗显著提高幸存者顽固性放射性直肠炎的治愈率，使绝对风险降低32%，并改善了肠道相关的QoL［23］。

宫颈癌幸存者出现肠道症状的原因也可能不是放疗。有报道称，25%～60%的放疗后直肠出血并不源于放疗损伤［18］。因此，出现肠道症状时，应对患者进行全面检查，识别特异性病因，进行相应治疗。

4　性功能障碍

根治性子宫切除术和放疗都可能对宫颈癌幸存者性功能产生中远期影响。相对某些癌症，宫颈癌幸存者年龄较轻，平均为50岁，性功能对QoL的影响更加显著。Wenzel等［24］调查51例宫颈癌幸存者和50例年龄匹配的对照组妇女，发现治疗后5～10年，幸存者妇女性交不适、性交疼痛和阴道干涩发生率显著高于对照组。Le Borgne等［11］的调查结果则比较乐观，173例宫颈癌幸存者性功能和阴道功能随时间进展得到改善，幸存15年的患者也报告了性功能改善。Ferrandina等［4］调查仅行根治性手术治疗的早期宫颈癌患者，发现术后初期性生活满意度下降，术后1年恢复到基线；术后初期性担忧增加，性活动减少，术后1年两者均达到比术前还要好的水平。与膀胱症状一样，术后性功能受损程度受根治范围影响。对宫颈癌患者进行术后24个月的随访，Ⅱ型术后患者性活动、性功能和满意度较Ⅲ型更好。

经历放疗的宫颈癌幸存者常报告性功能更差，对QoL影响也更大。在Plotti等［25］的回顾性研究中，114例患者（37例经手术治疗，37例经放疗，40例对照）均诊断为局限于宫颈的鳞状上皮肿瘤，单因素分析显示放疗患者在健康相关QoL、心理社会应激、绝经期症状、性功能等方面评分最低，多因素分析显示放疗患者性功能障碍尤为显著。Rai等［26］调查的35例宫颈癌幸存者均采用近距离放疗，治疗结束1年时，62.8%出现阴道萎缩，25.7%出现阴道干涩，28.5%出现接触性出血。Gondi等［27］在最近的调查中比较放化疗联合与单独放疗患者，发现治疗后3年时前者发生严重阴道毒性的概率更大（35.1%vs. 20.2%）。

在治疗方面，Ye等［28］最近报道，早期宫颈癌幸存者无论术后是否采取腹膜代阴道成形术以拉长阴道，性功能和QoL都将随时间得到改善；31例阴道拉长术患者与28例未行阴道拉长术患者比较，术后6个月时前者仅阴道长度显著增加，性欲、性高潮及性满足度两组差异无统计学意义。美国推荐放疗患者行阴道扩张术，以降低阴道缩短、纤维化、粘连和性交困难的发生。但评价其疗效尚缺乏随机对照研究。目前，一致认可的是经过了放疗急性炎症期后阴道自发扩张的患者，其阴道功能和性功能改善情况要好些［29］。手术或放疗后可能出现绝经期症状，尤其对阴道干涩，雌激素治疗能显著改善，也推荐使用润滑剂［30］。

5　淋巴水肿

手术切除淋巴结或放疗引起结缔组织挛缩均会损伤淋巴管，导致淋巴回流障碍，造成低位淋巴水肿。与其他并发症相反的是，淋巴水肿随时间进展而加重。有综述总结妇科恶性肿瘤淋巴结切除术的并发症，发现23.5%的宫颈癌妇女平均在术后8个月时发展成小腿淋巴水肿，发生率不随摘除的淋巴结数目、手术技术和是否行辅助放疗而改变［31］。Ferrandina等［4］发现无论是单纯手术的早期宫颈癌幸存者，还是放疗联合手术的局部浸润型宫颈癌幸存者，治疗结束1年内，淋巴水肿症状均稳步增加；治疗结束2年时，放疗后患者比单纯手术患者淋巴水肿发生率显著增加（29%vs. 13%）。

淋巴水肿是治疗导致的，对QoL产生负面影响［32］。下肢淋巴水肿可致腿脚沉重、不适感、皮肤紧张和性功能障碍等，也降低幸存者工作能力和日常生活能力［32］。治疗结束第1年内常规使用弹力袜，有助于淋巴循环侧支建立，降低远期并发症风险［33］。初始治疗包括外在压力和物理疗法。外在压力包括绷带加压；物理疗法包括人工淋巴管引流、皮肤护理和特殊训练［32］。对于下肢淋巴水肿，充气的压力装置也是有效的。在Muluk等［34］的研究中，196例下肢淋巴水肿患者使用充气压力装置，66%取得满意疗效。淋巴水肿多经保守治疗治愈。对物理治疗仍不能控制症状者，可能需要不同形式的加压方法、生活方式改变，甚至手术治疗。手术包括切除纤维结缔瘢痕、显微淋巴道重建以及淋巴移植等［34］。

6　心理问题和社会支持

影响宫颈癌幸存者QoL的心理问题包括不良情绪、应激障碍、躯体化障碍和恐惧复发。研究表明，接受高剂量近距离放疗的宫颈癌患者，治疗结束1周时，30%经历了急性应激障碍（闯入性记忆、过度觉醒和回避反应等）；治疗结束3个月时，41%出现了创伤后应激障碍［35］。Klee等［36］调查发现放疗后初期患者抑郁和焦虑症状严重，6个月后明显减轻，24个月时恢复到对照组水平，能够为未来做计划，并有能力处理日常事务。但随时间进展，其社交能力下降，表现为越来越排斥与其他人分担问题。加利福尼亚癌症登记中心的数据显示，诊断后9～30个月，宫颈癌患者QoL评分低，抑郁和焦虑水平显著升高；26%有严重抑郁；28%有严重焦虑［37］。Ferrandina等［4］发现单纯手术后出现的躯体化障碍快速改善；而放疗后出现的躯体化障碍持续时间显著延长，治疗后1年时，仍很难恢复到基线。复发的恐惧感随时间延长而加剧［30］。值得注意的是，Wenzel等［24］发现，在更年轻、心理欠健康、心理素质不好、更关心生殖、社会支持少以及处理问题能力差的患者，持续的癌症特异性应激显著升高。调查中，宫颈癌幸存者还提到，从配偶处得到的社会支持尤其重要；高质量的情感支持比机械的支持更重要；社会支持是广泛的，也包括朋友和同事［38］。

7　结语

宫颈癌治疗的常见远期预后都影响宫颈癌幸存者的QoL。远期QoL与治疗方法高度相关，也涉及人文因素等更多方面。迄今，有关宫颈癌远期并发症处理方法的数据仍然缺乏，少有严格的前瞻性调查，更不用说随机对照研究。因此，需要进行良好的试验设计，追踪宫颈癌存活者QoL，评估各种处理方法的疗效，最终达到改善QoL的目的。

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［本文编辑王琳］

Research Status of Long-term Quality of Life in Cervical Cancer Survivors and Related Countermeasure

GUAN Huai，HAN Lu，SHANG Li-xin. Department of Obstetrics and Gynecology，No.210 Hospital of PLA，Dalian 116021，Liaoning Province，China（GUAN Huai）；Obstetrics and Gynecology Hospital，Dalian 116033，Liaoning Province，China（HAN Lu）；Department of Obstetrics and Gynecology，General Hospital of Beijing Military Command，Beijing 100700，China（SHANG Li-xin）

【Abstract】Cervical cancer is the fourth most common cancer among women worldwide and is the main burden of gynaecologic cancer. Cases of cervical cancer in developing countries account for 85%of the global total，the situation is grim. In recent years，there continue to be improvements in its therapeutic method and treatment effectiveness. However，treatmentrelated effects，including urinary，gastrointestinal，sexual，lymphedema and psychological side effects，can disrupt long-term quality of life（QoL）in survivors. Factors influencing the above adverse outcomes mainly include treatment methods，surgical procedures and human factors. Factors that affect the poor prognosis include therapeutic method，surgical operation and cultural factors，etc. Methods improving QoL mainly include pharmacological treatment and surgical therapy. Certainly，improving therapeutic method and surgical procedures seems to be more important. Meanwhile，gaining support from family and society is helpful for the survivor.

【Keywords】Uterine cervical neoplasms；Quality of life；Antineoplastic protocols；Antineoplastic combined chemotherapy protocols

通信作者：尚丽新，E-mail：guanhuai_submit@163.com

Corresponding author：SHANG Li-xin，E-mail：guanhuai_submit@163.com

收稿日期：（2015-09-05）