贝伐单抗治疗晚期妇科恶性肿瘤

杜文静，董信芳，刘大江，杨永秀



贝伐单抗治疗晚期妇科恶性肿瘤

杜文静，董信芳，刘大江，杨永秀△

【摘要】随着临床对恶性肿瘤研究的深入，分子靶向治疗成为继手术、放疗、化疗后的第4种用于治疗恶性肿瘤的新方法，因其具有特异性强、提高抗肿瘤作用、延长患者生存期的优点备受肿瘤研究者的关注。抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体的靶向治疗越来越受重视，而贝伐单抗成为关注的焦点，其是一种重组人源化抗VEGF的单克隆抗体，可与肿瘤细胞上的VEGF特异性结合，而VEGF是肿瘤血管生长的关键调节因子，因此贝伐单抗可以抑制肿瘤血管的生长从而抑制肿瘤细胞的生长。目前，贝伐单抗已被美国食品和药物管理局批准用于卵巢癌、复发或转移性宫颈癌、结直肠癌、肺癌及肾癌的一线治疗。近年来，越来越多研究关注贝伐单抗作为一种新型治疗方法用于晚期妇科恶性肿瘤的治疗，就贝伐单抗在晚期妇科恶性肿瘤中的研究进展进行综述。

【关键词】生殖器肿瘤，女（雌）性；血管内皮生长因子类；肿瘤治疗方案；贝伐单抗

作者单位：730000兰州大学第一临床医学院（杜文静，刘大江），基础医学院（董信芳）；兰州大学第一医院妇产科（杨永秀）

△审校者

（J Int Obstet Gynecol，2016，43：135-139）

随着人类寿命的延长及环境致癌因素的不断增加，妇科恶性肿瘤的发病率呈逐年上升趋势，严重危害妇女的生命健康。在治疗妇科恶性肿瘤方面，虽然手术、放疗及化疗等治疗方案不断改进，但晚期妇科恶性肿瘤易转移及复发，尚缺乏有效治疗手段。近年来，随着医学分子生物学的发展，分子靶向治疗逐步成为肿瘤治疗的新手段，而贝伐单抗（Bevacizumab，BV）是2004年美国食品和药物管理局（FDA）批准的首个血管生成抑制剂，其可以抑制肿瘤新生血管形成和结合肿瘤细胞表面分子，从而抑制肿瘤的生长和转移。2014年8月和11月美国FDA分别批准贝伐单抗联合化疗用于复发或转移性宫颈癌及铂耐药的复发性卵巢癌的一线治疗。因此，目前有越来越多贝伐单抗集中于晚期妇科恶性肿瘤治疗的研究，是当前医药研究领域的热点之一。

1　抗血管内皮生长因子（VEGF）及贝伐单抗

VEGF是一种能产生多种生物学效应的细胞因子，是1989年Ferrara等［1］在牛垂体滤泡星状细胞培养液中分离纯化出来的一类糖蛋白，是参与血管新生和血管发生过程的重要信号蛋白。肿瘤的生长和迁移依赖于大量新生血管的生成，其中VEGF/VEGF受体（VEGFR）在肿瘤新生血管中起关键作用。

VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、胎盘生长因子（PlGF），其中VEGF-A是血管生成、发育的一个关键调节因子。VEGF-A的mRNA经过剪切产生4种不同的亚基：VEGF121、VEGF165、VEGF189、VEGF206，其中VEGF165生物活性较强，在人类各种肿瘤中VEGF165均过量表达，其过量表达与肿瘤的发展、侵袭及转移密切相关［2］。VEGF-B 和PlGF也可促进血管生长，但在肿瘤及炎症反应中PlGF增多，促进病理性血管生长［3］。VEGF-C和VEGF-D在淋巴管发育中起着重要作用。

VEGFR包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，其是一种酪氨酸激酶跨膜蛋白，分为胞外段、跨段和胞内激酶活性区，其胞外段有7个免疫球蛋白样的结构区域。VEGFR-1和VEGFR-2主要表达于血管内皮细胞，在造血干细胞、巨噬细胞、单核细胞及某些肿瘤细胞中也有表达，其中VEGFR-1可与VEGF-A、VEGF-B和PlGF结合，参与促血管生成的调节、介导单核细胞迁移、促进造血干细胞存活等生物学效应［4］。VEGFR-2可与VEGF-A结合，通过结合和激活VEGFR-2来实现内皮细胞的增殖、血管通透性的增加及新血管的生成。VEGFR-3主要表达于淋巴管内皮细胞，可以与VEGF-C和VEGF-D结合，参与维持淋巴管内皮细胞的存活及促进其增殖和迁移，与肿瘤细胞淋巴转移有关［5］。

肿瘤转移是恶性肿瘤导致患者死亡的最主要原因，VEGF家族可以促进肿瘤细胞生长、促进血管生成，抑制肿瘤细胞的凋亡，这些都可以直接或间接地促进肿瘤的转移，而肿瘤远处转移有两条途径，一条是经血液转移，另一条是经淋巴转移。因此，以VEGF/VEGFR为靶点治疗恶性肿瘤有极其重要的意义，而贝伐单抗则是以VEGF/VEGFR为靶点治疗的代表。

贝伐单抗是一种重组人源化抗VEGF的单克隆抗体，可与VEGF高亲和力结合，封闭VEGF，阻断其与血管内皮细胞表面的VEGFR结合，抑制其生物学活性，包括促血管生成的调节、血管通透性的增加、维持血管及淋巴管内皮细胞的存活、增殖和迁移等，通过抑制新生血管的形成，减少肿瘤的血供而使肿瘤生长受限；同时，贝伐单抗还可使血管壁通透性高的肿瘤血管趋于正常化，这样将会使化疗药物更有效地进入肿瘤组织内，从而增加肿瘤组织有效药物浓度，更好地发挥抗肿瘤作用；最后，因VEGFR还可表达于淋巴管内皮细胞，故贝伐单抗通过抑制淋巴管细胞的存活、增殖及迁移，可能直接或间接地抑制肿瘤的远处转移。

2　贝伐单抗与妇科恶性肿瘤

2.1宫颈癌宫颈癌是危害女性健康的第三大常见肿瘤，其造成全球女性高病死率和高死亡率［6］。宫颈癌的发病率居高不下，并出现了明显的年轻化趋势，严重威胁着广大妇女的健康。宫颈癌早期可以通过手术治疗，晚期主要通过化疗和放疗的综合治疗。在发达国家，大多数宫颈癌在早期得以诊断，而在发展中国家，80%以上的宫颈癌在诊断时已属晚期［7］。宫颈癌的复发率较高，以铂类为主的化疗是晚期和复发性宫颈癌的标准化疗方案，但此类患者对铂类为主的化疗总有效率较低，复发后大部分患者对铂类药物产生耐药性。因此，对晚期复发性及转移性宫颈癌患者的治疗并未取得令人满意的疗效。

贝伐单抗是继手术、放疗、化疗后治疗妇科恶性肿瘤的新型分子靶向药物，其研究已成为目前的热点。2006年美国华盛顿大学医学院报告了一项关于贝伐单抗联合化疗药物治疗复发性宫颈癌的研究结果，初步显示贝伐单抗联合化疗药物治疗复发性宫颈癌患者有一定的临床疗效［8］。随即，越来越多的研究开始关注贝伐单抗［9］。Schefter等［10］的RTOG 0417Ⅱ期临床试验考察了贝伐单抗联合标准放化疗方案治疗ⅠB～ⅢB期宫颈癌患者的安全性。49例入组患者采用的治疗方案：顺铂40 mg/m2+体外照射+腔内照射，每周给予顺铂1次，放射治疗每周5次，6周为一个治疗周期，贝伐单抗10 mg/kg，2周1次。该试验结果显示治疗方案引起的严重不良反应发生率≤5%，治疗方案引起的其他不良反应发生率≤35%。研究表明，应用贝伐单抗联合放化疗治疗ⅠB～ⅢB期宫颈癌患者安全可行，同时贝伐单抗还能提高ⅠB～ⅢB期宫颈癌患者对放疗的敏感性。在此基础上进行了长期随访试验，进一步评估贝伐单抗联合标准放化疗方案治疗宫颈癌的疗效和安全性［11］。中位随访时间为3.8年，主要试验终点为总生存期（OS）、局部区域失败率（LRF）、腹主动脉旁淋巴结失败率（PAF）、远期转移率（DF）、无病生存期（DFS）。结果显示，3年生存率、无病生存率及LRF分别为81.3%、68.7%、23.2%，3年PAF、DF不合并PAF及DF合并PAF分别为8.4%、14.7%、23.1%。与RTOG 90-01单纯放化疗研究结果相比，贝伐单抗联合放化疗治疗宫颈癌提高了患者的OS［12］，说明贝伐单抗与放化疗联合时可提高抗肿瘤作用，治疗宫颈癌患者有效，严重不良反应发生率低。

目前，一项Ⅲ期随机对照试验旨在研究复发性、难治性或转移性宫颈癌患者接受非铂联合化疗方案中添加贝伐单抗的效果［13］。该研究利用2×2析因试验设计，随机招募了452例患者进行化疗联合贝伐单抗（15 mg/kg）或单纯化疗。具体分配方案如下：①114例患者给予顺铂（50 mg/m2）联合紫杉醇（135 mg/m2或175 mg/m2）；②111例患者给予拓扑替康（0.75 mg/m2）连用3日，联合紫杉醇（175 mg/m2）；③115例患者给予顺铂（50 mg/m2）联合紫杉醇（135 mg/m2或175 mg/m2），同时联合贝伐单抗（15 mg/kg）；④112例患者给予拓扑替康（0.75 mg/m2）连用3日，联合紫杉醇（175 mg/m2），同时联合贝伐单抗（15 mg/kg）。每21天进行一轮。研究结果示：贝伐单抗联合化疗与OS增加有关（17.0个月vs. 13.3个月），治疗反应率也较高（48%vs. 36%）。贝伐单抗组较单纯化疗组出现2级以上毒性反应的比例更高（25%vs. 2%），3级以上血栓形成事件发生率更高（8%vs. 1%），3级以上肠外瘘发生率更高（3%vs. 0%）。研究表明，贝伐单抗联合化疗可提高复发性、难治性或转移性宫颈癌患者中位OS 3.7个月，改善晚期宫颈癌患者的生存率。

2.2子宫内膜癌子宫内膜癌是起源于子宫内膜上皮的恶性肿瘤，是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，近年发病率略有上升趋势，病死率居女性恶性肿瘤第8位［14］。目前治疗子宫内膜癌较理想的方法是手术加放疗的综合治疗方式，但对晚期及复发性子宫内膜癌患者的治疗效果不够理想。因此，近年来对分子靶向治疗在子宫内膜癌中的研究也备受关注，并取得一定的疗效。

子宫内膜癌组织的新生血管形成与VEGF的高表达相一致［15］。贝伐单抗通过与VEGF竞争性结合相应受体，抑制内皮细胞增殖及新血管生成，从而抑制肿瘤的生长及转移。2007年Kamat等［16］研究发现，111例晚期子宫内膜癌患者中，高表达VEGF的患者占56%。同时在小鼠子宫内膜癌模型中发现，单独使用贝伐单抗和紫杉醇对肿瘤细胞生长的抑制率分别为61%和77%，而联合应用贝伐单抗和紫杉醇的抑制率（85%～97%）更高，还显示联合治疗可降低肿瘤微血管密度（MVD）的计数和肿瘤细胞增殖百分比。因此可考虑未来应用贝伐单抗联合紫杉醇治疗晚期子宫内膜癌。

2011年美国妇科肿瘤学组（GOG）公布了一项关于贝伐单抗治疗复发子宫内膜癌的Ⅱ期临床试验结果，入组52例患者，既往接受过1～2种方案化疗，静脉给予贝伐单抗15 mg/kg，每21天给药1次，直至疾病进展或不能耐受。结果显示，总缓解率为13.5%，其中1例（1.9%）完全缓解（CR），6例（11.5%）部分缓解（PR），26例（50%）疾病稳定（SD）。6个月疾病无进展生存率达40.4%，中位无进展生存期（PFS）和中位OS分别为4.2个月和10.5个月［17］。因此，贝伐单抗单药治疗复发子宫内膜癌有一定疗效，且患者可耐受，但仍需更多研究进一步证实。

基于贝伐单抗单药治疗晚期子宫内膜癌有一定疗效，故许多研究开始关注贝伐单抗联合用药的疗效。2011年Reinhardt等［18］的一项病例报告示，贝伐单抗联合环磷酰胺治疗复发性子宫内膜癌，随访结束后发现CA125较治疗前明显减低，且一约6 cm× 11 cm盆腔包块消失。最近美国GOG公布了一项关于贝伐单抗联合替西罗莫司治疗复发性及难治性子宫内膜癌的Ⅱ期临床研究，入组49例患者，给药方式为：每隔1周静脉给予贝伐单抗10 mg/kg，每周静脉给予替西罗莫司25 mg，4周为1个治疗周期。结果显示：总缓解率24.5%，其中1例患者完全缓解，11例患者部分缓解；23例（46.9%）患者疾病无进展超过6个月，中位PFS和OS分别为5.6个月和16.9个月［19］。该研究认为贝伐单抗联合替西罗莫司治疗复发性及难治性子宫内膜癌有一定疗效，但也引起了一些治疗相关的不良反应，希望未来研究可提出更好的治疗方案来减少不良反应，增加缓解率。

随后，一项前瞻性研究报告了贝伐单抗联合体外放射治疗15例复发性子宫内膜癌和4例卵巢癌，部分患者已发生阴道浸润、盆腔及腹主动脉淋巴结转移，所有患者在化疗期间均接受每隔1周静脉给予1次贝伐单抗10 mg/kg，6周为1个治疗周期［20］。结果显示：在15例子宫内膜癌患者中，1年无进展生存率和3年无进展生存率分别为80%和67%，1年生存率和3年生存率分别为93%和80%；合并阴道浸润的患者1年和3年的无进展生存率分别为75%和63%，1年和3年的生存率分别为100%和75%；合并盆腔淋巴结转移的患者在整个随访过程中未复发，合并腹主动脉旁淋巴结转移的患者1年和3年的无进展生存率分别为80%和60%，1年和3年的生存率分别为80%和80%；治疗相关的不良反应主要为血栓栓塞。贝伐单抗联合放疗对复发性子宫内膜癌患者局部肿瘤控制有一定疗效，且所有患者可耐受，但由于上述研究纳入样本量均较少，且为Ⅱ期临床研究及病例报告，故贝伐单抗用于治疗子宫内膜癌的安全性及疗效仍需进一步研究。

2.3卵巢癌卵巢癌的病死率居妇科恶性肿瘤首位［21］，目前晚期卵巢癌患者的治疗方案为紫杉醇联合卡铂，虽有较好的近期缓解率，但大多数卵巢癌患者在缓解后最终将复发，60%～70%的患者预后较差［22］，并可发展为耐药。目前，耐药性和复发性卵巢癌的治疗仍十分棘手，是妇科肿瘤工作者关注的热点，最近一项Meta分析认为VEGF的过量表达可降低卵巢癌患者的PFS和OS［23］，因此，贝伐单抗为卵巢癌的治疗带来了新的方向。

随着贝伐单抗在多种实体肿瘤中表现出抑制血管生成的活性，用于治疗卵巢癌的Ⅱ期临床试验研究也越来越多，Eisenhauer等［24］的研究结果证实了贝伐单抗联合化疗药物治疗卵巢癌患者的疗效。基于贝伐单抗在Ⅱ期试验中取得的鼓舞性结果，一项大规模的Ⅲ期随机对照试验，进一步考察贝伐单抗联合化疗药物治疗卵巢癌患者的疗效和安全性［25］。361例铂类耐药复发患者随机化给予标准化疗方案（n=181）或标准化疗+贝伐单抗方案治疗（每2周10 mg/kg或每3周15 mg/kg，n=179），其中1例患者入组后拒绝接受实验性治疗。一级终点为PFS，二级终点为缓解率（response rate，RR）、OS、安全性和不良反应。单纯化疗组和贝伐单抗联合化疗组的PFS分别为3.4个月和6.7个月，RR分别为11.8%和27.3%，OS分别为13.3个月和16.6个月，贝伐单抗联合化疗治疗使卵巢癌患者的PFS和RR显著提高近1倍。贝伐单抗联合化疗组常引起2级以上毒性反应如高血压、蛋白尿，胃肠穿孔发生率达2.2%。贝伐单抗联合化疗可明显改善疾病缓解率和提高PFS，但其安全性有待进一步验证。然而，目前一项研究评估应用贝伐单抗治疗卵巢癌患者出现胃肠道不良反应事件（GI adverse events，GI AEs）的危险因素，结果显示，既往有炎症性肠病（IBD）病史及结肠切除术病史的晚期卵巢癌患者在行一线化疗方案时，GI AEs增加，而贝伐单抗联合化疗方案也会增加GI AEs的发生率，但一线化疗方案结束后，继续使用贝伐单抗并不会增加GI AEs的发生率［26］。

此外，近期开展了一项大规模随机、双盲、以安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，即铂类敏感型复发性卵巢癌的化疗与抗血管生成治疗的疗效与安全性比较研究（OCEANS），入组的484例复发性卵巢癌患者随机分配到化疗+安慰剂组（n=242）和化疗+贝伐单抗组（n=242），评估患者的PFS和RR，结果显示贝伐单抗联合化疗药物治疗复发性卵巢癌可延长PFS［风险比（HR）=0.451，95%CI为0.351～0.580，P＜0.0001］和增加RR（贝伐单抗组和安慰剂组分别为74.8%和53.7%，P＜0.000 1）［27］。随着Ⅱ期临床试验样本量的扩大以及Ⅲ期临床试验的开展，以紫杉醇、卡铂、贝伐单抗联合的PCB方案可以考虑作为卵巢癌的一线化疗方案。

近两年，有3项Meta分析对贝伐单抗联合化疗药物对复发性或耐药性卵巢癌疗效和安全性进行循证医学评价，认为贝伐单抗联合化疗可改善PFS和OS，增加RR，但发生的不良反应事件增多［28-30］。以上研究为妇产科医生更好应用贝伐单抗治疗卵巢癌患者提供了依据。

3　结语与展望

综上所述，贝伐单抗有望成为今后妇科恶性肿瘤的新型药物，国内外相关研究及循证医学分析认为贝伐单抗能够改善患者生存率，延长PFS，增加RR，提高抗肿瘤作用，但贝伐单抗的使用可能使某些并发症（如高血压、血栓形成、胃肠道穿孔等）的发生增加，所以如何根据肿瘤的病理类型、分期、以及曾接受过的治疗方案和效果，安全有效地使用贝伐单抗，最大限度地减低其不良反应的发生，是未来研究应高度重视的问题。患者虽可耐受贝伐单抗引起的不良反应，却影响其生活质量。因此，在努力延长患者生命的同时，还应将注意力转移到患者生活质量的提高上，关注患者的生活质量，实现疗效和提高生活质量的完美结合，患者能否生存获益尚需进行更多随机大样本临床研究。

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［本文编辑王琳］

Bevacizumab for Advanced Gynecological Cancer

DU Wen-jing，DONG Xin-fang，LIU Da-jiang，YANG Yong-xiu. The First Clinical Medical School（DU Wen-jing，LIU Da-jiang），The Basic Medical College（DONG Xin-fang），Lanzhou University，Lanzhou 730000，China；Department of Gynecology and Obstetrics，The First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China（YANG Yong-xiu）

【Abstract】As clinical researches for malignant tumors developing，molecular targeted therapy，following radical surgery，chemotherapy and radiotherapy，has become a novel and the 4th treatment for the advanced gynecological cancers. It also gathered more and more attention of cancer researchers due to its high level of specificity and abilities of enhance the effect of the anticancer，extension the survival period of patient. More and more attention has been attracted by molecular targeted therapy of anti VEGF antibody，and bevacizumab becomes the focus of attention. Bevacizumab is a monoclonal antibody that can specifically combine with VEGF，which is the key regulatory factor on the growth of tumor blood vessels. By the process mentioned above，bevacizumab can prevent VEGF from combining with its receptor，thus inhibit the formation of tumor blood vessels and achieve anticancer efficacy. At present，bevacizumab is acting as first -line medicine to treat ovarian cancer，recurrent or advanced metastatic cervical cancer，colorectal cancer，lung cancer and renal cell carcinoma which was approved by the Food and Drug Administration（FDA）. Recently，treating advanced gynecological cancers with the use of bevacizumab，which is regarded as a novel therapeutic，becomes the focus of numerous studies. This paper reviews research progress in bevacizumab to treat advanced gynecological cancers.

【Keywords】Genital neoplasms，female；Vascular endothelial growth factors；Antineoplastic protocols；Bevacizumab

通信作者：杨永秀，E-mail：yongxiuyang@163.com

Corresponding author：YANG Yong-xiu，E-mail：yongxiuyang@163.com

收稿日期：（2015-08-03）