miR-155在妇科恶性肿瘤中的研究进展

高亚楠，冯玉珍



miR-155在妇科恶性肿瘤中的研究进展

高亚楠，冯玉珍△

【摘要】微小RNA（microRNAs，miRNA）是参与基因转录后水平调控的非编码内源性小分子RNA，参与细胞周期、细胞分化、生长、新陈代谢以及细胞寿命等多个生物过程。miR-155是目前研究较多的miRNA中的1种，在卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌中miR-155表达存在明显异常，提示其可能在调控妇科肿瘤的发生和发展中扮演着重要角色。综述miR-155在宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌等妇科恶性肿瘤中表达情况，及其对肿瘤的早期发现、临床诊断、治疗和预后评估的意义及在妇科恶性肿瘤中的研究现状。

【关键词】微RNAs；生殖器肿瘤，女（雌）性；宫颈肿瘤；子宫内膜肿瘤；卵巢肿瘤

作者单位：050051石家庄，河北医科大学第三医院

△审校者

（J Int Obstet Gynecol，2016，43：128-130）

微小RNA（microRNAs，miRNA）是近年在多种真核细胞及病毒中发现的一类来源于内源性染色体上的非编码小分子单链RNA短序列，长度多为21～25个核苷酸，通过降解靶mRNA或抑制其翻译，调控基因的表达。成熟的miRNA对识别靶mRNA并将其整合入RNA诱导的沉默复合体（RNA-induced silencing complex，RISC）至关重要［1］。通过与靶mRNA序列的3′端进行碱基互补配对结合，参与基因转录后水平的调控。miRNA能控制至少30%编码蛋白基因的表达，具有广泛的基因调节功能。其通过决定继续增殖还是分化来影响细胞。在细胞增殖与凋亡、细胞分化、细胞周期调控、物质代谢等一系列生命活动中发挥重要作用，并且与肿瘤等许多疾病密切相关。自Calin等［2］发现186种miRNA中有36种（约占19%）位于染色体上异常缺失、扩增或转位的脆性区以来，越来越多的研究表明miRNA与肿瘤的发生、发展关系密切，参与了肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移等生物学特性的调控过程，发挥类似癌基因或抑癌基因的作用［3-5］。miR-155是一类多功能miRNA。人类miR-155基因，由非转录B细胞整合簇（BIC）基因编码，位于21q21.3号染色体，其表达水平受BIC的转录水平和miRNA加工调控，成熟miR-155单链序列为：5′-UUAAUGCUAAUCGUGAUAGGGG -3′。miR-155可通过调控多种肿瘤相关基因的表达而调控肿瘤的增殖、分化以及迁移［6］。近年研究发现miR-155通过其下游基因介导，参与多种生理病理过程，如造血系统分化、炎症、免疫、病毒感染、心血管疾病、唐氏综合征和肿瘤的发生、发展，在许多肿瘤如淋巴瘤［7］、乳腺癌［8］、食管癌［9］、宫颈癌［10］、子宫内膜癌［11］、卵巢癌［12］等中表达异常，推测其与肿瘤的发生、发展关系密切。探索miR-155在肿瘤发生、发展过程的作用机制，对恶性肿瘤的早期发现、临床诊断、治疗及预后评估过程中寻找新的分子靶标有重要意义。

1　miR-155与宫颈癌

宫颈癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，全球范围内宫颈癌发病率在女性恶性肿瘤中居第2位，仅次于乳腺癌，占所有女性恶性肿瘤发病的13%，原位癌好发年龄为30～35岁，浸润癌好发年龄为50～55岁。一项关于中国宫颈癌研究的报告显示，全国宫颈癌的发病率为12.96/10万，中国人口标化率为7.42/10万，世界人口标化率为8.97/10万，累积率（0～74岁）为0.89%［13］，严重威胁女性健康和生命。宫颈癌发生和发展是涉及多种因素、多个步骤的病理过程，由正常宫颈上皮向宫颈上皮内瘤样病变（CIN）转化，再发展为浸润性宫颈癌。近四十年，宫颈细胞学筛选的普遍应用使宫颈癌和癌前病变得以早期发现和治疗，宫颈癌的发病率和病死率已有明显下降，然而中晚期宫颈癌的病死率仍很高。研究发现人乳头瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌的高危因素，90%以上宫颈癌伴有高危HPV感染。感染HPV的宫颈细胞中部分miRNA异常甲基化和异常表达［14-15］。Paiva等［16］通过基因缺陷小鼠模型中调节miR-155的表达，发现miR-155可以通过调节微环境的易感性影响癌症的发展，高表达的miR-155可预防HPV16诱导的癌变。在人宫颈癌Caski细胞中，高表达miR-155能抑制表皮生长因子（EGF）诱导的上皮间质转化（EMT），降低癌细胞侵袭转移的能力，并且增加癌细胞对化疗药物的敏感性［17］，提示miR-155在宫颈癌Caski细胞中扮演着抑癌基因而不是癌基因的角色。有研究通过实时荧光定量聚合酶链反应（PCR）法发现宫颈癌细胞中miR-55存在异常表达［10，18］，miR-155可促进人宫颈癌鳞癌细胞（SiHa）进入S期，并抑制SiHa细胞的凋亡［19］。可见，miR-155可能与宫颈鳞癌发生、发展有关。

2　miR-155与子宫内膜癌

子宫内膜癌是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，以来源于子宫内膜腺体的腺癌最常见，好发于围绝经期和绝经后女性，是最常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一，占女性生殖道恶性肿瘤的20%～30%，近年来发病率在世界范围内呈上升趋势，虽然可以通过患者阴道排液增多或阴道出血等症状判断子宫内膜癌，但是诊断存在不准确性，许多患者发现时已处于晚期，从而增加了病死率［20］。Devor等［21］通过对正常子宫内膜、子宫内膜样腺癌及浆液性腺癌中表达的667种miRNA进行基因筛选发现，子宫内膜样腺癌与正常子宫内膜相比、浆液性腺癌与正常子宫内膜相比均存在异常表达的miRNA。Boren等［22］通过对比子宫内膜癌、正常子宫内膜、复杂型非典型子宫内膜增生的新鲜冰冻标本，进一步证实miRNA广泛参与子宫内膜癌的发病机制。在子宫内膜异位症患者中，miR-155存在异常表达，在子宫内膜间质细胞中，增加miR-155表达能促进子宫内膜间质细胞增殖和削弱子宫内膜间质细胞的凋亡能力，推测在子宫内膜间质细胞中，miR-155可能通过调控1个或几个凋亡相关基因对细胞增殖与凋亡产生影响［23］。研究表明，miR-155在子宫内膜癌中高表达，同时对子宫内膜癌的细胞增殖、凋亡发挥着重要作用［11］，其与子宫内膜癌的发生、进展及淋巴结转移关系密切［24］，尽管miR-155与子宫内膜癌之间的关系及其诊断作用需进一步研究，但可以确定的是miR-155将成为子宫内膜癌的早期诊断和预后判断新的无创标记物，为其临床诊疗提供不可取代的作用。

3　miR-155与卵巢癌

卵巢癌是严重威胁女性生命的生殖系统恶性肿瘤，2012年美国就有22 280例新发病例［25］。由于卵巢癌发病隐匿，早期诊断较困难，约70%～75%的卵巢癌患者在确诊时已发生盆腔转移，其5年生存率仅有30%，卵巢癌的病因不明，病理类型多样，发病机制复杂，目前仍没有特异性的指标可用于卵巢癌的诊治和预后判断。Köberle等［26］首次报道了卵巢癌患者异常表达的8个miRNA。虽然表达谱研究尚未明确卵巢癌特征性miRNA，但对特定miRNA研究的结果显示，miRNA在卵巢癌发生发展过程中起重要的调控作用。相关研究报道，miRNA在卵巢癌中存在异常表达并广泛参与了卵巢癌细胞的增殖、侵袭和转移等恶性生物学行为及耐药等病理进程，同时与卵巢癌的临床分期、分子亚型、组织学分级、淋巴结转移、关键受体表达、远处转移等预后指标相关［27-29］，Iorio等［30］通过对比卵巢癌与正常卵巢组织发现miRNA存在不同表达，对比不同卵巢肿瘤组织证实了在肿瘤中存在miRNA的异常表达和突变。虽然多篇文献中提及卵巢癌中存在着异常表达的miRNA，同时对卵巢癌发生、发展、转移及耐药，但仅有Resnike等［12］的研究提到在卵巢癌中miR-155存在异常表达，该研究通过实时荧光定量PCR法发现在卵巢癌患者的血清中miR-155呈低表达，然而其对卵巢癌的增殖、凋亡的作用机制有待进一步研究。

4　结语

miRNA的发现丰富了对肿瘤的认识，尤其是近年发现miR-155在妇科恶性肿瘤中表达异常，然而由于其作用机制不清，生物作用复杂，还有待进一步研究。今后随着对miR-155研究的深入，miR-155可能会成为一种新的诊断妇科恶性肿瘤的特异性分子标记物，指导化疗，帮助判断预后。miR-155也可能成为新一代妇科恶性肿瘤治疗的分子靶向标记物，为妇科恶性肿瘤的治疗提供一种全新的模式。

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［本文编辑秦娟］

Research Progress of miR-155 in Gynecological Malignant Tumor

GAO Ya-nan，FENG Yu-zhen. Third Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050051，China

【Abstract】MicroRNAs（miRNAs）are small endogenous non -coding RNA molecules capable of regulating gene expression in posttranscriptional level，miRNAs are involved in a variety of biological processes such as cell cycle regulation，differentiation，growth，metabolism and aging. miR-155 is one of the most studied miRNA，which is expressed in many human cancers. Recent studies have shown that the expression profiling of miR-155 shows evidently abnormal in ovarian cancer，cervical cancer and endometrial cancer which indicated that miR-155 might play an important role in regulate the occurrence and development of gynecological tumors. Here is to summarize the expression of miR-155 in ovarian cancer，cervical cancer and endometrial cancer and its significance in the early detection，clinical diagnosis，treatment and prognosis of tumour，as well as their research status in gynecologic malignant tumor.

【Keywords】MicroRNAs；Genital neoplasms，female；Uterine cervical neoplasms；Endometrial neoplasms；Ovarian neoplasms

通信作者：冯玉珍，E-mail：fengyzh@yahoo.com

Corresponding author：FENG Yu-zhen，E-mail：fengyzh@yahoo.com

收稿日期：（2015-09-15）