胆囊癌诊治中的困惑与思考

石景森，郑见宝，马茂，孙学军(西安交通大学医学院第一附属医院外科，陕西西安710061)



胆囊癌诊治中的困惑与思考

石景森，郑见宝，马茂，孙学军
(西安交通大学医学院第一附属医院外科，陕西西安710061)

[关键词]胆囊癌；早期诊断；多学科诊疗

胆囊癌是胆道恶性肿瘤中最多见的一种类型，占胆道肿瘤的2/3左右，约占胆道手术的1.53%。早在1777年，奥地利医师Stoll就报道了第一例胆囊癌。两个世纪后的今天，虽然胆囊癌发病率有逐渐增高的趋势，但国内外资料表明胆囊癌的诊治仍未取得突破性进展，疗效不尽人意。自2001年至今，笔者所在课题组先后进行了三次病例的回顾分析，旨在反映我国胆囊癌的诊治状况，以期科学地制订诊治方案，改善预后。2001年回顾性分析了我院44年来收治的699例原发性胆囊癌临床资料[1]，时隔13年再次回顾性分析本院57年来收治的1 222例原发性胆囊癌临床资料[2]，以上均为我院自1956年建院以来单中心病例回顾分析。此外，在2009年我们收集分析1980年1月至2008年6月国内88篇公开报道的7 882例胆囊癌临床资料[3]。以上临床病例回顾分析给我们带来了许多困惑:胆囊癌早期诊断率低，我们面对的大量病例依然是中、晚期患者，根治性手术切除率低，总体术后5年生存率低；中晚期胆囊癌外科治疗效果和预后差；腹腔镜胆囊切除术病例的增多带来意外胆囊癌如何处理问题。如何提高早期的诊断率、减少误诊率；如何面对目前中晚期患者的治疗问题；如何使手术治疗更趋于完善、合理而有更高的手术质量；如何面对意外胆囊癌的治疗；如何进一步开展临床与基础研究工作，如何打破胆囊癌诊疗的“瓶颈”，这些都是值得我们大家关注和思考的问题。

1　提高对胆囊癌高危因素及癌前病变的早期识别与处理，避免误诊和漏诊

胆囊癌缺乏特异的临床表现，常常掩盖在既往的胆囊或肝脏疾病的表现之中，易被忽视，一旦出现临床体征多属中晚期。1 222例胆囊癌患者中，82.7%以右上腹痛、不适为主诉，继而发生黄疸、体重减轻等。有20.1%的患者查体时可触及右上腹包块，黄疸发生率为24.8%，有34.8%的患者体重明显下降。以上表现往往是肝胆系统疾病所共有的症状，故在临床上应仔细询问病史，全面查体，遇到以上这些表现时要考虑到胆囊癌的可能性。对无黄疸和腹部肿块、仅有上腹部疼痛不适者应慎重对待，重视随诊、细致观察，减少误诊漏诊的发生。慢性胆囊炎会引起胆囊壁结节状增厚及腺上皮的不典型增生，最后可导致胆囊壁肥厚型腺癌。胆囊腺瘤和腺肌瘤已被公认为是胆囊的癌前病变，而且往往合并有胆囊结石，胆囊结石与胆囊炎的长期刺激可以导致胆囊黏膜发生炎性增生到不典型增生再到原位癌的演变，所以应从高危因素入手，早期采取手术治疗，以防发生癌变。我们经过长期临床实践，结合国内大量的胆囊癌流行病学以及临床研究资料的报道资料，发现不少与胆囊癌的发生密切相关的高危因素已基本得到共识[4]:①50岁以上的女性胆囊结石患者；②胆结石病程大于5年；③B超提示胆囊壁有局限性增厚；④结石直径大于2.0 cm；⑤胆囊颈部嵌顿结石；⑥胆囊萎缩或囊壁明显增厚；⑦瓷样胆囊；⑧合并有胆囊息肉样病变；⑨合并异常胆胰管连接；⑩曾行胆囊造瘘术者，等。对于胆囊良性肿瘤，以下情况应视为手术切除胆囊的指征[5]:①病变直径＞10 mm者；②合并胆囊结石、急慢性胆囊炎者；③病变虽小但位于胆囊颈部、影响胆囊功能、常有胆绞痛发作者；④B超检查发现胆囊壁呈不规则隆起者；⑤短期内病变增大、生长较快、病变基底变宽者；⑥多发息肉反复合并胆管炎、急慢性胰腺炎者；⑦年龄＞50岁，即使无症状也应行胆囊切除术。要改善胆囊癌的预后、提高生存率，必须正确认识胆囊癌的癌前病变，增强对胆囊癌的警惕性，加强胆囊癌高危人群防治工作，对于早期发现、早期诊断胆囊癌和做好二级预防工作有重要的现实意义。对上述疾病的人群应当采取积极诊疗的措施，有望发现更多的早期病例，取得较好的治疗效果。

2　立足现有技术，开拓创新；重视基础研究，提高胆囊癌早期诊断水平

随着医学科技的发展，从最早的二维彩色多普勒超声到现在的三维彩色多普勒超声、内镜超声、超声造影，从CT到现在多层螺旋CT、多期增强CT，再到各大医院逐渐普及的PET-CT，从术中胆道造影到现在纤维胆道镜的应用，关于胆囊疾病的辅助检查的项目越来越多、内容越来越丰富、可靠性越来越大、特异性越来越强。黄志强院士曾说过:“影像学技术是外科医师的第三只眼睛，只有看到病变，外科医师才能有所作为”[6]。实时超声造影是一种血池示踪显像方法，可以准确地反映病变和器官的微血管灌注情况，清晰显示病变器官的血管形态及分布，反映其的病理特点，对疾病的鉴别诊断提供依据，这对胆囊占位病变的鉴别诊断同样具有重要价值[7]。与常规二维超声比较，用实时超声造影能更清晰直观地显示病变微血管灌注情况，有助于胆囊息肉样病变的鉴别诊断。胆固醇息肉、胆囊腺瘤及胆囊癌在超声造影动脉期有特异性造影表现，但诊断标准的确立尚需进一步研究，有专家建议行腹腔镜胆囊切除前应常规行胆囊超声造影检查[8]。近年来，3D重建影像技术逐渐应用于胆道外科，使胆道恶性肿瘤术前诊断和分期的准确率有了极大的飞越，指导着外科医师治疗策略的制定。国内解放军总医院等多家大型医院已将术前3D重建影像评估技术应用于胆囊癌的评估与治疗，通过重建肝内外多种管道系统的立体空间分布从而提高了胆囊癌及其他胆道肿瘤术前诊断的精确度，并确立手术预案[6]。傅里叶变换红外光谱(FT-IR)用于组织的构成如蛋白、脂肪、碳水化合物、核酸等的研究正在逐步开展，由北京大学吴瑾光教授课题组牵头，笔者所在课题组主要参与研究将FT-IR运用于胆囊癌标本进行FTIR分析，结果发现胆囊癌组织与人体正常胆囊黏膜的红外光谱有明显区别，为红外光谱应用于胆囊癌的早期诊断奠定了基础[9]。迄今为止，尚未发现对胆囊癌有特异性的肿瘤标记物，CA19-9、CA125及CA242在胆囊癌病例均有较高的阳性率，其中CA19-9敏感性较高(71.7%)，CA242特异性较高(98.7%)，联合CA19-9、CA125及CA242对胆囊癌诊断率可达69.2%[10]，对术前诊断有一定帮助。目前，各种先进的科学技术已在向医学渗透，包括微电子学、计算机技术、光电技术等，这使得诊断技术本身更趋现代化和合理化。胆囊癌治疗的最重要的一方面在于早期诊断，这就要求临床医师应当关注当今影像学及血清学诊断最新动态，当前看来尚需“进一步研究”的诊断技术，在循证医学的证实下，将来可能成为“重要”的诊断依据。

3　加强胆石成因及溶石相关实验研究，降低胆囊癌的发生风险

胆囊结石、胆囊炎是胆囊癌的高危因素已被广大学者认同。长期以来，胆石成因的研究从未停歇，进入21世纪，借助现代技术手段对该类结石形成机制的研究更是深入开展。关于胆囊胆固醇结石发病机制的研究，已从单纯的生理化学研究转移到多种因素综合作用的方面，初步建立了以胆汁成分、感染和胆囊动力三方面缺陷为基础的胆固醇结石形成机制的学说。近年来随着分子生物学的发展，胆道结石的基因易感性研究，特别是致石基因(Lith)的研究层出不穷，有可能成为揭示胆石发病机理的一个突破点。这类基因调节胆固醇在肝细胞中的运输，导致胆固醇过度分泌到胆汁中，引起胆汁胆固醇过饱和、胆固醇结晶形成而最终形成结石。但近年来进一步研究发现，Lith在染色体的等位基因可编码多种基因，如炎症因子或促炎症因子，这些因子对胆道结石成因亦有一定的作用[11]。所以致石基因的具体作用还有待于进一步研究。胆固醇胆石的病因不仅涉及遗传方面，亦与环境因素有关，是基因同环境因素相互复杂作用所导致的结果。早在上世纪80年代，我们就开始胆管结石核心的细菌培养[12]，发现人们在胆色素结石中发现有较多的细菌成分，而在胆囊胆固醇结石中相对较少，当机体免疫力降低或正常的防御功能受损时，一些机体正常菌群转变为条件致病菌，通过胆管逆行感染或通过血液或淋巴循环进入胆囊，引发急、慢性胆囊炎并成为胆囊结石形成的始动因子。有研究通过检测胆囊结石患者胆囊内容物，分离培养出多种细菌，如大肠埃希菌、伤寒沙门氏菌、肺炎杆菌、变形杆菌、G-葡萄球菌等，这些细菌可能通过β-葡萄糖醛酸糖苷酶、磷脂酶-A1及尿素酶影响钙盐沉积，从而导致胆色素结石的形成[13]。近年来关于幽门螺杆菌与胆道结石的关系也有初步研究，有学者检测胆囊结石患者血清抗幽门螺杆菌抗体后发现，幽门螺杆菌与胆道结石密切相关[14]。所以对于幽门螺杆菌与胆道结石的关系有进一步研究的价值。最近，国内外学者强调胆囊感染炎症过程中激发免疫因素相互作用在胆石病成因中的重要作用，并成为研究热点[15]。

胆囊不是一个废用器官，很大一部分胆囊结石患者，尤其是无症状胆囊结石患者，胆囊仍有功能，不推荐无症状胆囊结石患者行预防性胆囊切除术[16]。这就需要有效的溶石措施，溶石治疗应是将来研究的一个重要方向。在胆石症治疗过程中，西药主要是熊脱氧胆酸(UDUA)以及鹅脱氧胆酸(CDCA)用于胆固醇结石的治疗，适用于直径小于2 cm，年龄大于60岁，或者存在手术禁忌证的结石患者，但在胆色素结石治疗中并无效果。中医药具有简、便、验、廉等特点，治疗原则多以清热利湿、疏肝利胆为主[17]。笔者所在团队于上世纪末也开始胆石症中药治疗的研究工作，并研制利胆溶石胶囊用于胆石症的防治，取得一定疗效[18]。但中药治疗效果个体差异大，疗程长，中西医溶石总体效果不尽满意。这些局限性使得溶石疗法始终无法进入主流胆囊结石治疗方案。因此在胆石症的中西医药物溶石领域，仍然需要不断深入研究，尽可能明确复方中药各类有效活性成分，有的放矢，探讨简单、高效、经济、低副作用的溶石治疗手段。回顾上世纪中叶，溃疡病发病率很高，需要手术治疗的病例较多，但随着溃疡病发病机制的明确，抑酸药物不断发明且疗效不断提高，使溃疡病发病率明显下降。同样，我们相信，只要坚持不懈地努力，从胆石症发病机制及对应的药物治疗措施上下功夫，胆石症也会像溃疡病那样降低发病率，改变胆囊结石“一刀切”的局面。

4　加强对意外胆囊癌的防范意识

许多胆囊癌，虽然术前没有确诊，却能被有经验的外科医师在术中发现。在诊断为其他胆囊病变行胆囊切除术时，如果外科医师手术过程中没有对胆囊标本进行仔细检查，没对可疑病灶及时行冷冻病理检查，则会误诊、漏诊。目前，腹腔镜胆囊切除术得到广泛普及，少数外科医师为了追求手术的速度和例数，省去了术中检查标本的步骤，甚至有在基层连续多例手术时忽略肉眼检诊和病理检查，使术中胆囊癌漏诊增多。在1 222例胆囊癌病例中，828例接受手术治疗，其中110例单纯胆囊切除术患者多按慢性结石性胆囊炎行胆囊切除，术后病理检查确诊为胆囊癌。腹腔镜胆囊切除术中或术后发现的胆囊癌，极易引起腹腔广泛转移，预后极差，在临床上已引起较多关注，加强预防和处理措施十分必要，均应对胆囊标本进行认真剖视检查，尤其是对胆囊癌的高危人群切除的标本必须充分重视，有专家建议对LC术后标本常规行冰冻病理检查[19]，以避免事后尴尬被动。由于现行腹腔镜行胆囊癌根治及区域淋巴清扫的效果存在种种质疑，故建议LC术中发现胆囊癌应常规中转开腹，如LC术后病理证实胆囊癌也应再次开腹手术[20]。面对普遍开展胆囊切除术的今天，提高对意外胆囊癌的认识和积极的处理意识以及预防措施具有重要意义，可望发现早期胆囊癌病例，提高胆囊癌的早期诊治水平。

5　建立规范的临床分期及随访管理办法，用循证医学指导临床实践。

胆囊癌临床分期包括Nevin分期、JSBS分期和TNM分期等，其相互联系、相互补充，有效地指导胆囊癌诊断、治疗以及预后。TNM分期系统是目前国际上最为通用的肿瘤分期系统。自1992年由美国癌症联合委员会(AJCC)和国际抗癌联盟(UICC)共同推出第4 版TNM肿瘤分期开始，TNM分期就成为目前国际通用的决定癌症病期、选择治疗方案、判断预后、比较疗效的“金标准”。TNM分期希望通过规范化的胆囊癌分期，给临床医生提供一个“共同的语言”[21]，以便于在国际上对胆囊癌进行研究和讨论；并按照TNM分期，选择合适的治疗方案，评估患者预后。上世纪八九十年代，我国胆囊癌分期主要以Nevin分期为主，但现在大多数报道比较倾向于TNM分期，基本上已与国际接轨。本次1222例胆囊癌病例分析是我院57年临床资料的总结，由于长期以来以Nevin分期为主，所以本次病例分析仍将近十年来病例中TNM分期转换为Nevin分期，与前期病例对应，便于总结分析。按Nevin分期，I期1例患者行根治术，术后生存至今已37个月；II～V期分别有10、32、19、190例患者获得随访，生存时间分别为(28.5±15.2)、(16.0±12.3)、(16.9±14.5)、(6.5± 10.3)个月。但这样不符合国际评价的要求，限制了国际经验的交流、推广和技术的提高。我们早已认识到自己的不足，逐步对前期病例进行TNM分期的统一，以TNM分期作为将来病例总结分析的基础，进一步与国际胆囊癌系统评价靠拢。此外，本次胆囊癌病例分析随访率72.6%，随访率仍低，多数临床病例随访时间较短、失访率高，患者术后不愿与医院沟通，特别是术后效果不佳者更是对随访有抵触情绪。以上均是阻碍胆囊癌临床研究水平进一步提高的突出问题，需要高度重视并采取切实可行的办法加以解决，否则很难保证高水平科学临床研究工作的价值。建议用科学的随访管理系统，形成成熟的随访管理流程，提倡用循证医学的思维指导临床实践，重视临床基本技能的培养及临床资料的总结，注意科研设计的严谨性、合理性和疗效评价标准的科学性，尽量应用国际“共同的语言”，正确运用统计学方法进行深入分析，这对于交流诊治经验有较大意义，并可为长期预后研究提供基础。

6　开展以手术为主的综合治疗，重视多学科合作诊疗模式及“个体化”治疗

虽然目前胆囊癌患者根治性切除率低，但手术仍然被作为治疗胆囊癌的唯一有效手段，根治性切除甚至扩大切除有助于改善患者的预后已得到多数学者的认同[22]。在1 222例胆囊癌患者中，828例接受手术治疗，其中行根治性手术141例，扩大根治术24例，行姑息性手术432例，探查活检术231例，根治性切除率仅19.9%。在267例获得随访的病例中，手术治疗184例，其中标准根治术、扩大根治术、姑息性手术及探查活检术的生存时间分别为(23.1±15.4)、(17.5±16.2)、(5.5±5.9)及(2.1±1.2)个月；非手术治疗83例，生存时间为(6.7±11.2)个月。行标准根治手术的患者1～5年存活率高于其他组，其5年存活率可达34%；行扩大根治术患者的1～3年存活率高于姑息手术、探查术及非手术组，扩大根治术患者的术后生存时间也高于姑息手术、探查术及非手术组。从以上资料可以看出，对于中晚期胆囊癌患者，根治性胆囊切除术的疗效优于姑息手术、探查术及非手术，但总体预后仍不佳。对于Nevin IV、V期的病例，有研究主张行扩大根治术，胆囊癌扩大根治术在某些病例中取得了较好疗效，然而客观评价其是否合理仍需长期临床实践的观察，毕竟这些手术创伤大、并发症多、死亡率高，故应谨慎选择。本次统计7例行扩大根治术患者平均存活时间为(17.5± 16.2)个月，较标准根治术短。另外，行非手术治疗患者生存时间与行姑息性手术患者生存时间相当，且高于行探查活检术患者。所以，大多数专家对于“非R0切除也可延长生存期”的观点持怀疑态度，晚期胆囊癌患者不能一概而论，支架、转流、放疗、化疗、消融、分子靶向、中医中药等姑息性非手术治疗措施均有长足的发展，综合治疗下生存期甚至可接近切除术。因此，早期胆囊癌以根治性切除为首选，对于晚期病例要根据肿瘤浸润范围、患者全身状况、当地医疗水平、患者经济情况、家属意愿等个体化地选择。近年来，随着胆囊癌治疗方法的改进及多学科会诊制度(multidisciplinary team，MDT)的建立，胆囊癌的外科治疗原则的思维程序也在发生变革，医生已不拘泥于单纯的手术根治性切除。上世纪90年代，美国提出了MDT概念，现已成为肿瘤治疗的主流趋势，胆囊癌MDT团队需要由来自胆道外科、肿瘤内科、放疗科、放射科、病理科、内镜中心等多个相关科室的医生组成，根据患者的身心状况、肿瘤部位、病理类型、临床分期等，结合基因改变，有计划地、合理地应用各种治疗手段[23]。MDT制度突出的特点就是针对不同胆囊癌患者的“个体化”治疗，我们应转变传统观念，完善各项生物检测，从根本上切实实施MDT制度，并制定相关诊疗流程，真正实现胆囊癌手术和药物的“个体化”治疗，减轻患者症状并改善预后。

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(本文编辑:鲁翠涛)

·论著 临床研究·

·论著 临床研究·

作者简介][第一石景森(1937-)，男，河北满城人，主任医师，教授，博士生导师。

[收稿日期]2015-06-19

[中图分类号]R735.8

[文献标识码]A

DOI:10.11952/j.issn.1007-1954.2016.01.001