卡培他滨致手足综合征的护理研究进展



卡培他滨致手足综合征的护理研究进展

董元鸽，陆箴琦，杨瑒

Research progress on nursing care of patients with hand-foot syndrome caused by capecitabine

Dong Yuange，Lu Zhenqi，Yang Yang

(Affiliated Cancer Hospital of Fudan University，Shanghai 200032 China)

关键词：卡培他滨；手足综合征；掌跖红斑综合征；护理

卡培他滨(希罗达)，化学名称为胸腺嘧啶磷酸化酶激活的氟尿嘧啶，是一种新型的口服抗肿瘤的细胞毒药物。因其高效、低毒的特点且方便口服的给药方式，越来越广泛地应用于结直肠癌、胃癌、卵巢癌及晚期乳腺癌的治疗[1]，但手足综合征(hand-foot syndrome，HFS)是其最常见的治疗相关的不良事件，即出现以掌跖部感觉丧失及红斑为主的特异性皮肤综合征，表现为手足色素沉着、皮肤肿胀、水疱、溃疡伴疼痛[2]，严重者影响到日常生活，其总发生率高达45%～68%[3]。同时，手足综合征的发生往往影响到化疗的如期、按量进行，并降低了治疗效果。对手足综合征尚缺乏有针对性的预防措施及对症处理方法，但可通过严密监控不良反应，并根据症状严重程度给予停药或减量方案对症处理。现将卡培他滨致手足综合征的治疗及护理进展综述如下。

1卡培他滨致手足综合征的发生机制及病因学分析

1．1卡培他滨致手足综合征的研究进程手足综合征，又称为掌跖红斑综合征、布格道夫反应，Zuehlke[4]首次在1974年的文献中描述到，病人接受米托坦治疗肾上腺样瘤的过程中出现了皮肤红斑症状。1982年，Burgdorf等[5]观察到类似肢端红斑的症状是在一个患有急性髓系白血病的52岁妇女身上发现的，并归因于阿霉素、阿糖胞苷等化疗药物。1984年，哈佛医学院新英格兰戴肯尼斯医院Lokich等[6]进一步指出了由于长期输注5-氟尿嘧啶和阿霉素而引起的这种典型的特征性的药物不良反应症状。30多年后，经过对多种化疗药物如脂质体阿霉素和新型口服化疗药物卡培他滨的初步描述及整合，将其引起的此类相关症状统称为手足综合征。Zhao等[7]于2013年的文献中指出，接受卡培他滨相关治疗后出现手足综合征症状的结直肠癌病人的发生率高达67%。

1．2卡培他滨致手足综合征机制及病因学分析目前卡培他滨致手足综合征的病因尚不清楚[8]。其中一种观点认为角质层细胞能够增加胸苷磷酸化酶的产生，而这种酶能够增加卡培他滨代谢物，因而使手足综合征的发生率增加[9]。另一种观点认为卡培他滨是通过外分泌腺进行排泄的，而手和足部拥有丰富的外分泌腺，故导致手足综合征的发生[9]。此外，还有学者认为，手部和脚部的血管相对较为丰富，局部的温度相对较高使此种症状加重[10]。从组织病理学、危险因素和临床表现来看，有两个主要的理论可以解释此类症状，一个是药物直接的毒性作用，另一个是药物引起的宿主和改变宿主的反应。从其他的解剖和生理因素来看，手足综合征主要发生在肢端的皮肤，它包括快速分裂的表皮、毛囊或皮脂腺的缺失，广泛的真皮乳头状的突起和日常生活中高度的压力作用于手掌和足底所造成的毛细血管破裂，这些机理使细胞毒物从血管渗透到肢端的皮肤[11]。其病理表现为基底角质细胞空泡变性、皮肤血管周围淋巴细胞浸润、角质细胞凋亡和皮肤水肿[12]。组织学特征是为非特异性的，包括空泡变性的基底细胞层、温和的海绵状结构角化细胞坏死、乳头皮肤水肿、淋巴细胞浸润和部分从真皮分离出来的表皮[13]。

2卡培他滨的代谢过程

卡培他滨并不是一种细胞毒性药物，但是它在人体肿瘤细胞中由去氧氟尿选择性地转化成5-氟尿嘧啶。它在体内的代谢经过3个步骤[13]：卡培他滨通过主要存在于肝脏部位的羧酸酯酶转化成5-脱氧-5-氟胞嘧啶；5-脱氧-5-氟胞嘧啶再通过主要存在于肝脏和肿瘤组织的胞嘧啶核苷脱氨酶转化成5-脱氧-5-氟尿嘧啶；5-脱氧-5-氟尿嘧啶在主要存在于实体肿瘤的胸苷磷酸化酶的作用下最终转化成5-氟尿嘧啶。

3卡培他滨所致手足综合征的临床表现和分级

3．1手足综合征的临床表现手足综合征最初表现为肢端如手掌或足底的红斑、麻木、刺痛、感觉迟钝和或感觉异常，很少影响躯干、颈部、胸部、头皮和四肢，大约用药后3 d～4 d为症状进展的阶段，此阶段则表现为病人痛苦的体验与皮肤的肿胀，甚至脱皮、溃疡或水疱[14]。若不及时处理则会出现极度的疼痛、虚弱、感染[15]等状况。

3．2手足综合征的分级美国国家癌症研究所NCI[16](2000年)将手足综合征分为3级：1级为皮肤改变或不伴有疼痛的皮炎(如指纹消失、色素沉着、红斑、皮肤麻木、感觉迟钝、感觉异常、脱皮等)；2级为皮肤改变或皮炎同上，伴有疼痛，但不伴有功能障碍；3级为皮肤改变或皮炎(如皮肤湿性脱屑、溃疡、水疱)、疼痛剧烈同时还伴有功能障碍。WHO的分级为4级：1级为手和脚感觉迟钝、感觉异常或刺痛感；2级为在持物和走路时的不舒适、无痛肿胀或红斑；3级为疼痛的红斑和水肿的手掌和脚底，甲周的红斑和肿胀；4级为脱皮、溃烂、起疱及剧烈的疼痛[17]。

4手足综合征的治疗及护理

4．1减量和中断治疗减量和中断治疗是治疗手足综合征最有效的治疗措施，护士能够了解医生如何对不同程度的手足综合征进行减量或中断治疗，并能及时向病人解答这方面的疑惑，对于提高病人满意度有重要的作用。手足综合征第1次出现时，1级毒性反应不需要调整剂量；2级毒性反应中断治疗，直到达到0度或1度，然后重启予以初始剂量；3级毒性反应中断治疗，然后以75%的初始剂量重新开始。在症状第2次出现时，1级毒性反应不需要调整剂量；2级毒性反应中断治疗，然后以75%的初始剂量重新开始；3级毒性反应中断治疗，然后以50%的初始剂量重新开始。在症状第3次出现时，1级毒性反应不需要调整剂量；2级毒性反应中断治疗，然后以50%的初始剂量重新开始；3级毒性反应退出治疗[18]。即在第1次手足综合征的发生中，一旦症状减弱，治疗通常继续使用原始方案；如果后期症状复发或出现更加严重的表现，通常强制性地做出剂量上的调整，而对于反复出现的3级皮肤反应，则必然进行剂量调整或停药[19]。

4．2全身用药维生素B6在一些病例报告和临床试验中已被证明其可以有效治疗或预防相关阿霉素脂质体引起的手足综合征[20]。Chen等[21]关于维生素B6用来预防手足综合征的系统评价中得出，并没有足够的证据表明推荐使用维生素B6来预防化疗药物所致的手足综合征，但是高剂量400 mg维生素B6或许是有作用的，未来的研究还需要大样本、大剂量的和有安慰剂对照的临床试验来验证维生素B6的有效性和安全性。Corrie[22]使用维生素B6来避免卡培他滨的减量的随机试验中指出，维生素B6的使用或许可以降低药物的剂量调整和严重手足综合征的发生率。另外，Zhang等[23-24]研究发现环氧合酶(COX)-2抑制剂可以有效并且安全地预防卡培他滨为基础的化疗所致的手足综合征的发生。在一项回顾性研究中，塞来昔布在67例转移性结直肠癌病人中对手足综合征发病率上的影响已经被揭晓，它使卡培他滨所致手足综合征的发生率降低[25]。

4．3局部用药使用温和的润肤剂[26]如凡士林羊毛脂软膏为基础原料的霜或凝胶，将其涂在手和脚上，特别是皮肤折痕的部位，但在夜晚尽量穿上棉手套和袜子以提高油脂的吸收。国内外最常用推荐的霜是羊毛脂霜、Lac-Hydrin、Bag Balm[27]等。用冰块覆盖[28-29]受影响的区域或用冷却的水进行手足浴，通过收缩血管的效应降低冷却部位皮肤表面代谢水平来缓解症状。在一项回顾性的研究中，具有血管收缩作用的尼古丁贴片已被证明可以降低卡培他滨所致的手足综合征的频率和严重程度，但在尼古丁贴片的具体使用时间上尚在研究之中[30]。在最近的一项小样本的研究中，维生素E改善了症状并避免了中断治疗的结局[31]。另外，中医学认为，可采用活血化瘀、清热解毒的烧伤湿润膏，其为创面组织的再生复原提供营养原料的营养成分和具有清热解毒、凉血祛风、活血化瘀、消肿止痛、 抗炎生肌的功效的药物成分为希罗达所致的手足综合征的治疗提供了帮助[32]。Yucel等[33]研究发现中东有一种传统的植物，即指甲花(Henna)，被推荐用于手足综合征病人的手脚皮肤上，而不需要停药或调整药物剂量，与此同时，指甲花还能起到消炎、解热和镇痛的作用。王玲等[34]用中药(主要有赤芍、牡丹皮、防风、蝉脱、白鲜皮等)内服外洗治疗卡培他滨所致5例3级手足综合征的病人，1例症状完全缓解，4例缓解至1级，突显了中医中药的价值。

4．4局部防护手和脚应避免极端的温度、压力和皮肤的摩擦，温暖的环境下应及时告知病人尽可能地将皮肤暴露在空气中，禁忌阳光直射，防止局部皮肤温度过高；容易手脚出汗的病人使用的手套、鞋袜不宜过紧，可用合脚的棉袜，避免手掌和脚底皮肤的受压和摩擦，降低对皮肤的机械性损伤，采用柔软舒适的鞋垫[35]，以保护足底皮肤，避免剧烈运动及做用力捆绑的动作；局部有伤口时需咨询皮肤科医生，适时观察手脚红斑、水肿等情况。

4．5预防和控制手足综合征的措施[36]

4．5．1开始治疗和治疗中与病人建立开放的沟通和信任关系，通过随访电话了解其现存的服药情况，并及时告知可能出现的药物不良反应，确定病人的个体需求。教会病人手足综合征的自我照顾，向病人解释可以通过减量或停药的方式来控制不良反应，并强调关键信息，减量不一定降低疗效并且减少了持久的副反应带给身体的伤害。建立及时的减量方案，仔细监控2级、3级症状并聆听病人的反馈，症状出现时迅速做出回应。

4．5．2出现手足综合征时建议病人手和脚定期敷面霜，特别注意所有皮肤皱褶处，在夜晚穿棉袜或手套增强面霜的吸收，避免紧或不合身的衣服和鞋子(如连裤袜)，尽量减少汗水，做菜、洗碗时要戴橡胶手套，皮肤有水时用手拍而不是用力地用毛巾擦。3级症状出现时，垫高疼痛皮肤的肢体，把手和脚浸在凉爽的水中，并遵照医生或皮肤病专家的建议对水疱或溃疡进行专业的伤口护理。

5影响预后的因素和发生周期

手足综合征的发生是剂量累积性的，有研究表明，它与基线临床因素包括年龄(>52岁)、性别、治疗方案、ECOG得分、治疗前的身体状况、原发的肿瘤部位、疾病状态、治疗方案、治疗周期和是否与其他药物联合使用是有关系的[37]。其发生原因除药物毒性作用外，也与病人的个体差异有关，老年病人还可能与机体免疫力低、营养吸收障碍，导致各种B族维生素缺乏有关。另外一项研究则显示，手足综合征的发生率与性别、年龄和原发肿瘤大小无关，而与病人的特征可能有关[38]。Abushullaih等[3]研究也发现，较高的行为状态与手足综合征的发病相关。Heo[36]观察了179例接受含卡培他滨方案(分别与多西紫杉醇、顺铂、长春瑞滨联合)化疗的病人，经多变量Cox回归分析显示，联合多西紫杉醇是唯一的独立危险因素，另外还观察到在手足综合征出现之前有过与化疗有关的口腔炎也是手足综合征的一个相关因素。有研究提示，人群中约有2%～4%的人缺乏二氢嘧啶脱氢酶(DPD酶)，而DPD酶正是卡培他滨在肿瘤组织内代谢为5-氟尿嘧啶，最终成为无活性的代谢产物过程中一个重要的酶，缺乏此酶可导致5-氟尿嘧啶蓄积，引发严重的不良反应[39]。长期持续的给药对其发生发展也是有一定影响的，持续给药一般指超过3周或4周[40]，这是手足综合征的特征性背景，其与长期口服卡培他滨等药物有关。Abushullaih等[3]对41例手足综合征病人进行研究时发现，68%病人在前2个疗程中出现，89%的病人属于1级或2级，只有不足11%属于3期。Heo[36]研究发现，86．2%首先发现了手足综合征是在前3个化疗周期，25.0%发生在第1周期中，42．2%在第2周期中，19.0%在第3周期；中位发生周期为第2个周期，比较差异有统计学意义。资料显示，66．67%病人手足综合征症状是前2个疗程出现的，而且大多数始于卡培他滨化疗的第2周期及以后的周期，而且病人的症状大多数随化疗周期的增多而加重，说明卡培他滨的副反应是具有累积效应的。

6对护理工作的启示

手足综合征为剂量限制性不良反应，随疗程的进行逐渐显现并加重，及时的预防及治疗护理措施可以预防严重手足综合征的出现，否则会给病人的心理、身体、社会功能造成极大的影响。因此，在治疗期间应多与病人沟通，耐心倾听病人手足综合征的症状体验，在病人第1次使用此药物时，护理人员就应详细地告知病人有关手足综合征预防的相关知识及技能并且给予良好的健康指导，从而为病人提供全面并且有针对的指导。医护人员在管理卡培他滨所致的手足综合征中具有重要作用，要及时了解和掌握手足综合征的临床表现、临床分级和机制，使病人在家庭的环境中获得一个更好的临床结局并且改善生活质量。

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本文编辑苏琳)

(收稿日期：2014-12-18；修回日期：2015-10-26)

中图分类号：R473．75

文献标识码：A

doi：10．3969/j．issn．1009-6493．2016．03．006

文章编号：1009-6493(2016)01C-0275-04

作者简介董元鸽，硕士研究生在读，单位：200032，复旦大学附属肿瘤医院(复旦大学上海医学院肿瘤学系)；陆箴琦(通讯作者)、杨瑒单位：200032，复旦大学附属肿瘤医院。