成人肝移植受者服药依从性的研究进展

滕　沙,尚雅彬,林晓鸿,刘红霞



成人肝移植受者服药依从性的研究进展

滕沙,尚雅彬,林晓鸿,刘红霞

摘要：分析成人肝移植受者服药依从性现状、影响因素及其预后。肝移植受者普遍存在服药依从性差的现象,可能会导致恶劣的临床结果。未来研究应进一步探讨肝移植受者服药依从性的影响因素,为临床医务工作者制订改善服药依从性的措施提供理论基础。

关键词：肝移植；依从性；现状；影响因素

Research progress on medication compliance of adult liver transplant recipients

Teng Sha,Shang Yabin,Lin Xiaohong,et al(Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100102 China)

AbstractIt analyzed the status quo,influencing factors and prognosis of medication compliance of adult liver transplant recipients.Liver transplant recipients generally had poor medication compliance,which may lead to poor clinical outcomes.Future research should explore the factors influencing the compliance of patients with liver transplantation,and provide theoretical basis for clinical medical workers to formulate measures improving medication compliance.

Key words liver transplantation;compliance;status quo;influencing factors

肝移植术后病人为了保证自身及移植物的长期存活,需要接受终身的免疫抑制剂治疗。各种免疫抑制剂正确的联合应用,可以最大限度地减少排斥反应的发生。而相关研究报道表明,25%～50%的肝移植受者术后出现了排斥反应[1],导致这一现象发生不仅与医师对受者制定的治疗方案是否足量有效，还与受者自身是否按照医嘱准确服用药以及定期复诊有关[2-3]。服药依从性是指肝移植受者的服药行为与医嘱的一致性,强调了移植受者在维持药物治疗方案时的参与性和持续性[4]。本研究综合目前成人肝移植受者服药依从性的研究,分析成人肝移植受者服药依从性现状、影响因素及其预后。为临床医务工作者识别服药依从性差的高危人群,明确护理干预的重点对象,制订改善服药依从性的策略提供理论基础。

1成人肝移植受者服药依从性的测评工具

目前存在的关于免疫抑制剂治疗依从性的一个问题是如何客观正确地评估肝移植受者服药依从性。服药依从性可以被各种直接或间接的方法所测量。直接的方法包括血药浓度检测法、代谢产物浓度。间接的方法包括自我报告、药片计数、药物补充记录、临床结果、电子监测。然而,没有一种方法被认为是黄金标准。血药浓度水平监测虽然是一种直接的方法,由于取决于药物的半衰期,因此只能观察有限时间内的服药情况；加上“白衣效应”,病人可能因需来门诊检查而在之前正确服用药物,带来测量上的误差。电子监测被认为是敏感性最好的测量工具，它可以计算服药依从性(服药剂量占处方计量的百分比)、按时服药依从率(服药间隔在允许的时间窗内的次数占总的观察期内服药次数的百分比)、正确服药剂量依从率(按医嘱正确服用剂量药物的天数占监测天数的百分比)。但对于药盒虽然打开并不能证明病人确实服药这一现象仍存在争议,且其花费较大,因而在临床上难以普及使用。自我报告法是目前应用最广泛的方法,通常采用问卷或量表形式,但会因为社会期望等原因而低估服药依从性差。当采用匿名收集资料时,自我报告法被认为易操作、有效且更经济。在部分研究中还表明其与电子监测及药物血浓度监测结果相似[5-6]。因此,自我报告被认为是最适宜用于临床和研究中去评估移植后药物依从性的方法[5]。国内常用的量表是Morisky量表[7]及由唐晓妮等[8]编制的肾移植受者依从性评定量表中的药物治疗依从性分量表来调查免疫抑制剂依从性。Dobbels等[9]的元分析结果认为Basel评估量表(Basel Assessment of Adherence with Immunosuppressive Medication Scale,BAAIS)可以很好地测量移植受者的服药依从性,它从病人的持续性服药、服药剂量、服药时间、漏服药等方面对病人的服药依从性进行评估。

2服药依从性差的定义

由于各研究对服药依从性的评价工具存在差异,导致对服药依从性差的定义没有统一的标准,各研究者使用任意的临界值或百分比来评价服药依从性。Drent等[10]采用电子监测的方法追踪肝移植受者的服药依从性,经验性认为在固定时间内服用剂量<90%的医嘱剂量,则为服药依从性差。采用药物血浓度评估肝移植受者服药依从性的研究,均认为血药浓度未达到标准范围则为服药依从性差[11-13]。O’Carroll等[14]回顾性分析肝移植受者服药依从性与临床结局的关系时,将服药依从性差定义为受者实际未按时到门诊随访的次数大于所要求随访次数的1/4或血药浓度检测结果低于标准范围的次数超过1/4次检测结果。在采用自我报告法的研究中,大多数从移植受者的服药时间、服药剂量、有无漏服药及是否连续服药等方面对服药依从性进行评估。孙凯[15]采用服药依从性Mofisky-Green测评表评估肝移植受者的服药依从性,认为4个问题中只要有1个或以上答案为“是”,则认为服药依从性差。有研究提议在对服药依从性差下定义时,应明确服药依从性导致不佳临床结果(如排斥反应、移植物衰竭)的临界值[16]。

3肝移植受者服药依从性现状

研究报告成人肝移植受者服药依从性差的发生率为14.00 %～78.38%,主要是由于各研究对服药依从性差的定义、测量方法及纳入研究对象存在差异，采用自我报告法的服药依从性差发生率加权平均值为42.9%[14-15,17-24 ]。Kung等[17]采用自我报告法评估了193例肝移植受者的服药依从性,结果表明50%的肝移植受者服药依从性差。Lamba等[18]采用自我报告法评估237例肝移植受者的服药依从性,结果显示术后2年～5年的病人服药依从性比术后1年的病人要差,且56%存在漏服药的现象。Dharancy等[20]对来自多中心的135例受者的服药依从性进行了问卷调查,表明60%的肝移植受者服药依从性差。Rodrigue等[21]对2个中心的236例受者的服药依从性进行了分析,发现35%的受者存在漏服药，14%的受者存在不按剂量服药，30%的受者存在24 h药物假期的现象。孙凯[15]采用Mofisky-Green测评表对37例肝移植受者进行随访调查,结果表明78.38%的受者服药依从性差。一项采用微电子监测法的前瞻性研究结果表明73%的肝移植受者术后服药依从性差[10]。3项研究采用血药浓度去测评肝移植受者术后的服药依从性,加权平均值为38.6%[11-13]。Schweizer等[11]于1990年追踪了13例肝移植受者的免疫抑制剂依从性情况,结果显示23%的移植受者的环孢菌素血药浓度未达到标准。Germani等[12]追踪了134例肝移植受者术前、术后6个月及12个月时的服药依从性,指出移植术前44%的病人依从性差,术后6个月15%病人的服药依从性差,12个月时达到了60%。另一项回顾性研究分析了118例肝移植术后病人的服药依从性,19例(16%)病人的血药浓度未达到标准[13]。

以上研究均反映了服药依从性差在肝移植受者中是一个普遍存在的现象。同时,各研究间除对服药依从性差的定义、测量方法及纳入研究对象的人口学因素存在差异外,还可能与各研究间方法学不同及社会因素不同有关(如医疗服务获取、健康保健系统不同)。有研究表明，25%的肝移植病人的免疫抑制剂依从性是随着时间的改变而有所变化的[22]。因此,未来研究应采用前瞻性设计且多时点去更好地评估肝移植受者服药依从性的动态性。

4服药依从性与移植结局

服药依从性差的后果可以被归纳为临床与经济结果。临床结果可以通过评估亚临床病变或回顾性分析导致急性排斥反应或移植失败的原因而获得。

4.1临床结果有6篇研究探讨了肝移植受者服药依从性差与临床结果的关系，其中5篇是回顾性研究,1篇为前瞻性研究,纳入移植受者的术后时间均大于6个月,表明服药依从性差与晚期急性排斥反应发生有关[10，13-14，25-27]。Berlakovich等[13]研究结果表明，术后服药依从性差的肝移植受者,晚期急性排斥反应的发生率是服药依从性好的病人的4倍。Mor等[25]回顾性发现，22.5%的晚期急性排斥反应的发生与环孢霉素血浓度低于标准有关。O’Carrol等[14]分析了术后>1年的移植受者的医疗数据库,发现服药依从性差(低于1/4的门诊随访或药物浓度低于标准范围超过1/4次的检查结果)可能与再次移植及死亡有关，10.2%病人的死亡可能与服药依从性差有关，30.6%的需再次移植受者均经历了晚期慢性排斥反应,可能服药依从性差起了重要影响。李涛等[26]分析了肝移植术后发生急性排斥反应的3例移植受者的临床资料,表明其自行停止服用免疫抑制剂18 h～24 h后发生急性排斥反应,导致1例死亡，然而在Drent等[10]前瞻性研究中未发现术后>1年的肝移植受者服药依从性的好坏与临床结果有关,认为可能与该组病人整体的服药依从性好有关。由于目前临床还未将服药依从性作为一项常规标准的测评,因而现有的研究结果可能低估了服药依从性差对临床结果的影响。一项单中心心脏移植的研究结果最初在“美国器官共享联合网络”报道2%的移植物丢失与服药依从性差有关，然而再经过详细重新评估后,发现13%的移植物丢失与药物依从性差有关[27]。免疫抑制剂依从性差会导致急性排斥反应发生与移植物丢失,因此将药物依从性测评作为一项常规标准的检查是很有必要的。目前存在的研究多是探讨旧免疫抑制剂的依从性差与临床结果的关系(如环孢霉素、糖皮质激素),因而未来的研究需要关注新药物用药方案的依从性与临床结果的关系(如他克莫司、西罗莫司、吗替麦考酚钠)。

4.2经济结果目前少有研究按照标准程序来评估服药依从性差所带来的经济结果[28]。研究显示，服药依从性差所带来的额外住院费用大约是900美元/每人每年[29]。然而这种评估方法未能完全准确反映实际花费,因为服药依从性差不仅会增加住院费用,也会增加其他的费用。为了充分评估服药依从性所带来的经济结果,需要采用成本效益或成本效用分析来考虑花费与结局。在成本上,因服药依从性差而导致的慢性急性排斥反应或移植失败的发生和治疗,可能会增加额外费用。然而,依从性较好的病人可能体验到更多的免疫抑制剂副反应发生,这也同样需要额外的治疗。因此服药依从性差导致的花费的平衡性就很模糊。目前未有研究分析肝移植受者服药依从性差所带来的经济影响。

5成人肝移植受者服药依从性的影响因素

服药依从性差可以被看做是由多种影响因素作用后的行为表现,可以被划分为5种类型:一般人口统计学因素、社会心理因素、疾病相关因素、治疗相关因素、医疗服务相关因素。纳入本文的研究中,4篇研究采用前瞻性设计[10,12,30,31],6篇采用横断面设计[14-15,17-18，20,32],2篇采用回顾性队列研究分析探讨了移植前因素对术后服药依从性的影响[13,19]。现有的研究结果之间存在一定的差异,但在年龄、社会支持、情志障碍、移植术前依从性、服药方案、免疫抑制剂副反应等因素上的研究结果较一致,均与服药依从性有关。下面对各影响因素的研究结果进行综述。

5.1人口统计学因素

5.1.1年龄大多数研究均表明年轻成年人的服药依从性更差,Drent等[10]发现年龄<40岁的肝移植受者在按时服药与服药连续性上表现更差。在Dharancy等[20]横断面调查中发现46岁～65岁移植受者的服药依从性好于其他年龄段。Kung等[17]研究结果也表明移植受者越年轻则其服药依从性越差。而Lamba等[18]的调查却发现病人年龄超过50岁更倾向于服药依从性差。差异的存在可能与各研究纳入研究对象的年龄群差异有关。同时,也应注意到随着年龄的增长,移植受者记忆力及机体功能均会下降,因此应多关注这一人群的服药依从性。目前未有研究专门去探讨老年肝移植受者的服药依从性。

5.1.2性别对于性别因素与服药依从性的关系存在争议,Dharancy等[20]发现男性病人的依从性比女性差,其认为女性自身的细心特点决定了其服药依从性优于男性病人。但Lamba等[18]却未在男女研究对象中发现差异。

5.1.3其他有研究结果表明，离异移植受者的服药依从性显著差于已婚、单身、丧偶病人[18],但其他研究结果未能证明[19,21,30]。关于受教育水平对服药依从性的影响,Kung等[17]发现肝移植受者受教育水平越高,其服药依从性反而越差，与Dew等[5]的研究结果相同。在一项横断面调查中发现肝移植受者的经济状况对服药依从性没有影响,可能与该研究病人有充足的医疗保障有关[18]。Lamba等[18]还发现未就业病人的依从性好于就业病人,但差异无统计学意义。目前研究对于肝移植受者服药依从性的人口学因素的研究较少,且对于部分因素还存在争议。

5.2社会心理学因素社会心理学相关的因素包括社会支持、服药信念、情志因素、对移植及治疗的感知、自我效能、健康心理控制源、应对方式等。

5.2.1社会支持Rodrigue等[21]发现肝移植受者在术前感知的社会支持越高,则术后服药依从性越好。Lamba等[18]研究结果表明服药依从性好的肝移植受者,其同时期感知的社会支持也明显高于服药依从性差的移植受者。而Lieber等[19]采用回顾性队列研究探讨美国肝移植受者移植前因素(药物滥用史、心理健康、社会支持、经济状况、医疗保险)对术后服药依从性的影响时,未发现移植受者术前感知的社会支持高低对术后服药依从性有影响,这可能与该人群普遍感知的社会支持较高有关。

5.2.2服药信念服药信念与移植受者服药依从性有关。服药依从性差的肝移植受者对药物必要性及免疫抑制剂能阻止排斥的信念较弱,更担忧移植药物对自身的伤害[10,13]。有研究显示，信念随着移植时间的延长会发生变化,因此对于移植时间较久的病人,应注意加强对其进行药物重要性的教育[33]。

5.2.3其他有研究探讨了健康控制源与服药依从性的相关性,未证实二者间存在相关性[18]。Tells-Correla等[31]采用前瞻性研究探讨62例肝移植受者术前社会心理因素及精神因素对术后服药依从性的影响，发现移植术前病人感知对疾病的自我控制能力越强,则其术后服药依从性越好。而在Kung等[17]的横断面研究中却未发现自我效能与服药依从性之间存在相关性。Rodrigue等[21]发现移植前表现出情志障碍的移植受者,其术后服药依从性表现越差。情志障碍可能影响认知功能、自我效能、组织技能和动机,可能单独的或联合影响病人自觉加入到复杂用药方案的管理中。Lamba等[18]研究结果也发现服药依从性差的移植受者自我认为更需要精神专家的服务。Stilley等[30]追踪了肝移植受者服药依从性的影响因素,发现倾向于采用回避性应对方式及生活不规律的移植受者对免疫抑制剂的依从性越差。Lieber等[19，31]研究结果中还发现肝移植受者在移植前依从性行为表现差,则其术后服药依从性差的趋向性更大。关于规律性随访与术后服药依从性的研究结果存在一定的争议,Lamba等[18]指出规律随访的肝移植受者的服药依从性更好；Lieber等[19]也表明肝移植受者术前规律性随访与术后服药依从性有关；但Berlakovich等[13]却未发现两者存在相关性。尽管各研究探讨了影响肝移植术后病人服药依从性的相关因素,但极少数的结果可以相互支持。除了验证现有的结果外,未来研究可以探讨一些新的影响因素,如病人人格特征。

5.3疾病相关因素Germani等[12]研究结果表明，目前具有饮酒习惯的移植受者其服药依从性更差，与Lamba等[18]研究结果相似,发现1/3的肝移植受者具有酒精使用史,且其服药依从性比没有酒精使用史的移植受者差。但在一篇回顾性研究中却未发现此相关性[13]。Rodrigue等[21]发现具有药物滥用史的移植受者其服药依从性反而更好,其药物假期的发生率更低,也许与其在移植前接受了酒精或药物滥用的干预,因而自我管理行为得到加强。而对共存病的研究,Lamba等[18]表明共存病的存在与否与肝移植受者服药依从性无关。

5.4治疗相关因素病人的依从性是动态变化的,许多研究都得出了一致的结论,随着移植术后时间的延长,病人的依从性也随之降低。Germani等[12]追踪了肝移植受者移植前、移植6个月、12个月时的服药依从性,服药依从性差的发生率分别是44%，15%，60%。Tarik等[34]研究结果也显示,肝移植受者在术后3个月、6个月和12个月服药依从性差的发生率分别为5%，25%，52%。这可能是术后初期肝移植受者感受到了生命的重生,因而对移植肝倍感爱护,遵从医嘱服药。但随着移植时间的延长,这种感觉逐渐变淡,对肝的关注力也下降,随之服药依从性也变差。也可能与术后移植受者逐渐感觉机体功能稳定后,随之感受到的药物副反应症状越发突出,使病人的依从性变差。部分研究发现药物治疗方案越简便易行,移植受者的服药依从性越好[20],这与之前关于复杂的服药方案与服药依从性差有关的研究相似[32]。并有研究表明肝移植受者感知药物副反应症状的发生与服药依从性差有关[12，17,23]。因而临床医师对药物进行适当的调整并告知移植受者正确认识免疫抑制剂所带来的副反应症状,将有利于缓解病人对药物负担及副反应的担忧。

5.5医疗服务相关因素目前未有研究探讨医疗服务相关因素对肝移植受者服药依从性的影响。未来研究可以探讨移植受者对医疗服务的满意度、医疗服务人员的交流方式、知识技能及定期组织交流活动对肝移植受者服药依从性的影响。肝移植术后需要接受终生的药物治疗,也许这本身就会消极性地影响移植受者的服药依从性[14]。尽管这些影响因素中大部分是不可控的,但已有研究表明如果服药依从性差的移植受者能被确认,通过联合行为、教育及情感干预,实施良好的医患沟通将会有利于提高移植受者的服药依从性[35]。

6相关研究的局限性及对未来研究的启示

笔者通过对现存的有关肝移植术后病人服药依从性的现状、影响因素及预后进行分析,给未来研究提出建议:①目前对服药依从性差的定义没有统一标准,各研究者使用任意的临界值或百分比来评价服药依从性。在下定义时应明确服药依从性导致不佳临床结果(如排斥反应、移植物衰竭)的临界值[16],统一服药依从性差的定义及有效测量工具,以利于各研究间的比较。②各研究应注意选择运用合适的统计学方法,在现有的部分研究中未具体给予统计背景知识,导致部分研究结果可信度降低；现存的研究也仅报道显性结果。③影响服药依从性行为的因素很多,但未有研究以完整的理论为基础来探讨各因素间对服药行为的作用机制。因而未来研究可以以理论为基础,探讨肝移植受者服药依从性行为的发生机制。④在探讨服药依从性差对临床结果的影响时,未来研究应试图建立在前瞻性研究上探讨新免疫抑制剂依从性差对临床结果的影响。在评估其经济结果时,需采用成本效益或成本效用分析来考虑花费与结局。

肝移植受者普遍存在服药依从性差的现象,可能会导致恶劣的临床结果。未来研究应进一步探讨肝移植受者术后服药依从性的影响因素,有利于及时筛选出服药依从性差倾向病人,为临床医务工作者制订干预措施提供依据,最终改善肝移植受者的服药依从性。

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(本文编辑苏琳)

(收稿日期:2015-04-15;修回日期:2015-12-22)

中图分类号：R473.6

文献标识码：A

doi:10.3969/j.issn.1009-6493.2016.03.002

文章编号：1009-6493(2016)01C-0260-05

作者简介滕沙, 研究生在读,单位：100102,北京中医药大学；尚雅彬、林晓鸿、刘红霞(通讯作者)单位：100102,北京中医药大学。

基金项目北京市自然科学基金项目，编号：7142098。