儿童抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎2例并文献复习

李强 张亚男 杨玲玲 潘怡君

(贵阳市妇幼保健院/贵阳市儿童医院，贵阳 550003)



儿童抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎2例并文献复习

李强 张亚男 杨玲玲 潘怡君

(贵阳市妇幼保健院/贵阳市儿童医院，贵阳 550003)

抗-NMDAR脑炎； 儿童

自身免疫性脑炎系自身免疫性反应所致的中枢神经系统炎症性疾病，主要临床特点表现急性或亚急性发作的癫痫、认知障碍及精神行为症状[1]，包括特异性抗原抗体相关性脑炎和非特异性抗原抗体相关性脑炎，以抗NMDAR脑炎较常见。儿童时期对本病的报道较少，2009年N.R.Florance等[2]报道了首例儿童抗NMDAR脑炎，此后国内儿科也屡有报道[3-5]，现将本院确诊的2例抗NMDAR脑炎并结合文献分析报告如下。

1 临床资料

病例1 ：患儿男，9岁4个月，主诉“反应迟缓、右侧肢体乏力20 d，失语7 d，反复抽搐4 d”。20 d前出现进行性精神行为异常，间断意识模糊，反应迟缓，时有自言自语、烦躁，读写能力下降，右侧肢体乏力，7 d前失语，4 d前反复肢体抽动，无意识障碍，持续约30 s至1 min分钟可自行缓解，门诊以“颅内疾患”收入我科。入院神经系统查体：意识清楚，精神欠佳，表情淡漠，缄默，失语，颅神经检查无特殊，四肢肌力Ⅴ级，肌张力正常，腱反射、浅反射无异常，病理征阴性，脑膜刺激征阴性，无共济失调，无感觉障碍。血常规、血生化、血沉无异常，血氨106.0 mmol/L。脑脊液常规：WBC 18.0×106L-1，L 60%，生化正常范围，脑脊液抗酸+墨汁+革氏染色均阴性，脑脊液培养阴性。头颅MRI：左侧大脑中动脉颞中动脉及其远端分支较对侧显少、变细。予抗病毒、脱水等治疗，症状无改善。入院第4天复查脑脊液，WBC 58.0×106L-1，L 80%，蛋白461.3 mg/L，糖及氯化物正常，墨汁染色阴性，脑电图清醒期全脑低幅背景，β活动增多，疑诊自身免疫性脑炎，予免疫球蛋白0.4 g/(kg·次)×5 d，精神症状、肢体乏力、书写能力改善，意识好转，但仍时有自言自语、烦躁，夜间睡眠障碍，肢体过度抖动，伴狂躁不安、行为紊乱、胡言乱语、攻击行为。入院第8天复查脑电图：(1)清醒期3～6 Hz δ θ混合活动增多；(2)睡眠期左中央区尖/棘波发放；(3)睡眠期持续可见双侧中央、顶、枕、中后颞区顶尖波不对称出现，左侧显著，并夹杂欠典型尖波；(4)发作期呈顶、枕、后颞区起源尖样δ波，逐渐泛化至全脑，呈弥散性δ活动。细胞免疫：CD364.3%、CD442.1%、CD814.3%、CD1925.3%、CD16+567.4%、CD4/82.94 %、TBNK 97.0%，复查血氨正常，血清单疱Ⅱ型-IgG弱阳性、单疱Ⅰ型-IgG 阳性、风疹-IgG阳性、巨细胞-IgG阳性，乳酸2.94 mmol/L，抗核抗体阳性，抗SSA抗体弱阳性。腹部CT：(1)脾尾部结节影:副脾？(2)肠系膜根部见多发小淋巴结；(3)双侧胸膜轻度增厚。胸部CT：双侧胸膜稍肥厚粘连。予奥卡西平对症治疗，症状改善。入院第10天复查脑脊液常规生化好转，入院第13天脑脊液及血清寡克隆区带阴性，脑脊液抗NMDAR抗体阳性，确诊抗NMDAR脑炎，予甲泼尼龙冲击治疗[20 mg/(kg·次)]，冲击治疗过程中患儿再次出现狂躁不安、胡言乱语、伴攻击行为，改常规剂量甲泼尼龙[2 mg/(kg·d)]，积极镇静并加用奥氮平(5 mg/d)对症治疗，上述症状好转出院。出院口服奥卡西平、泼尼松，因副作用明显，泼尼松逐渐减停，共8周停药。出院随访12个月，症状无反复。

病例2：患儿，女，3岁2个月，主诉“间断烦吵，肢体乏力20 d，意识不清4 d，抽搐1次”。 20 d前出现间断烦吵伴肢体乏力，不愿行走，站立困难，双上肢持物时伴震颤，抽搐1次，表现肢体肌张力增高，抽动，持续约1 min，缓解后精神软，意识清楚，4 d前出现意识不清，失语，伴二便失禁，门诊以"偏瘫原因"收入我科。入院后强直阵挛发作2次、伴主动语言减少，二便失禁。病前3个月有预防接种史，既往史、家族史无特殊。入院查体：T 38.0 ℃，意识模糊，双眼球左侧斜视，右侧肢体肌张力高，左巴氏征阳性。血常规、血氨、血沉、CRP、电解质、肝肾功正常，CK 1 246.00 U/L、CK-MB 50.00 U/L、AST 65.00 U/L，IgA 0.52 g/L、IgG 7.74g/L、IgM 1.01 g/L。细胞免疫CD352.3%、CD428.8%、CD8CD16+564.0%，乳酸4.29 mmol/L，头颅MRI正常，脑电图：(1)清醒期2.0～3.5 Hz弥漫性δ活动背景；(2)双侧颞叶各区、左侧枕、顶、中央区尖/(多)棘波/尖样δ θ波同步/不同步发放。脑脊液常规、生化正常，抗酸+墨汁+革氏染色阴性，脑脊液培养阴性，脑脊液及血清寡克隆区带阳性，血清自身抗体阳性，疑诊自身免疫性脑炎，给予抗病毒、脱水、奥卡西平等治疗，患儿发作减少，意识好转，能唤"爸爸、妈妈"，仍二便失禁，能搀扶行走，CSF及血清抗NMDA抗体阳性，确诊抗NMDAR脑炎，予免疫球蛋白、甲泼尼龙冲击治疗，换用开浦兰及营养神经药物对症治疗，症状好转出院，出院后继续口服泼尼松、开浦兰等，出院随访8个月，症状无反复。

2 讨 论

抗NMDAR脑炎是近几年被认识的一种自身免疫性脑炎，属于细胞表面抗原抗体相关脑炎，成人多伴发于畸胎瘤，称为边缘叶脑炎，是涉及大脑海马、杏仁核、岛叶皮质的炎症性疾病。临床以精神行为症状突出，常伴过度运动障碍、睡眠障碍、语言障碍、痫性发作、自主神经功能紊乱及通气障碍。国外有学者将该病程分为：前驱期、精神症状期、无反应期、运动过多期和恢复期[6-7]。儿童患者精神行为异常、痫性发作较常见，可以为首发症状，运动障碍较成人多见，通气障碍、肿瘤较成人少见，儿童患者由于年龄小，早期常无典型症状，不易诊断。脑脊液无特异性改变，多数寡克隆区带(OB)阳性。部分胸腹部、盆腔CT或B超检查可发现副肿瘤，儿童少见。脑电图多表现弥漫性慢波，部分可出现δ刷形波。头颅MRI无特异性，Flair或增强可出现散发、多部位、类似脱髓鞘的短暂异常信号。脑脊液和(或)血清抗NMDAR抗体阳性可确诊。治疗目前尚无统一方案，一旦发现肿瘤，首先切除病灶。无肿瘤者以免疫抑制治疗为主，首选甲泼尼龙冲击联合免疫球蛋白静滴，或血浆置换。如无效，可考虑利妥昔单抗、环磷酰胺等治疗，症状稳定后，泼尼松口服维持治疗防止复发，并需定期行腹部影像学检查，女性患儿增加盆腔检查，男性患儿增加睾丸B超检查，以筛查肿瘤。文献报道抗NMDAR脑炎恢复时间不等[8]，约8～50周，如治疗及时，多数患者预后较好，部分可遗留认知障碍和运动障碍。病情严重者可留下明显后遗症甚至死亡。复发率约占15%～25%[2,9]，早期免疫治疗可以降低复发率[10]，部分复发患者伴随肿瘤。本文两例患儿早期表现均不典型，随病情发展，第1例先后出现精神行为异常、易激惹、攻击自残行为，肢体过度运动，癫痫发作，语言障碍，意识模糊，夜间睡眠障碍；第2例出现烦吵、肌张力增高、肢体震颤、强直阵挛发作、语言障碍、二便失禁、意识障碍等，因症状复杂多变，脑脊液、脑电图头颅影像均未出现特异性改变，病程初期未能准确诊断，转入我院后第1例脑脊液及血清OB阴性，第2例OB阳性，2例血清自身抗体均有阳性表现，脑脊液抗NMDAR抗体均阳性，确诊后均及时给与免疫治疗，抗精神异常及抗癫痫药物等对症治疗，症状逐渐好转，继续激素维持治疗。第1例由于激素副作用明显，8周左右停用，2例患儿随访8～12个月，未见症状反复。综合文献报道及我院2例患儿诊疗经过，对既往健康的儿童，突然出现精神行为异常、抽搐、过度运动障碍、睡眠障碍等，需高度警惕抗NMDAR脑炎可能，血清自身抗体阳性有一定提示意义，OB阴性不能排除本病，脑脊液和血清抗NMDAR抗体阳性可确诊，早期免疫抑制治疗，可获得较满意疗效，并减少不良预后。

[1] 秦炯.自身免疫性脑炎[J].国际儿科学杂志，2013,40(5):526-528.

[2] Florance NR, Davis RL, Lam C, et a1.Anti-N-methyl-D-aspartate-receptor (NMDAR) encephalitis in children and adolescents[J]．Ann Neurol, 2009, 66(1)：11-18.

[3] 李翔，陈向军．抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎患者临床特点分析[J]．中华神经科杂志，2012，45(5)：307-311．

[4] 王晓慧，方方，丁昌红，等．儿童抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎七例[J]．中华儿科杂志，2012，50(12)：885-889．

[5] 张欣，熊晖，季涛云，等．儿童抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎l例[J]．实用儿科临床杂志，2012，27(24)：1903，1907．

[6] Iizuka T, akai F, Ide T, et al. Anti-NMDA receptor of encephalitis in Japan: long-term outcome without tumor removal[J]. Neurology,2008,70(7):504-511.

[7] Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, et al. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis[J].Lancet Neurol,2011,10(1) : 63-74．

[8] Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, et a1. Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies[J]. Lancet Neurol, 2008,7(12):109l-1098．

[9] Irani SR, Bera K, Waters P, et a1. N-methyl-D-aspartate antibody encephalitis: temporal progression of clinical and paraclinical observation in a predominantly nonparaneoplastic disorder of both sexes[J]. Brain, 2010，133(6):1655-1667.

[10] Gabilondo I, Saiz A, Galan L, et a1, Analysis of relapses in anti-NMDAR encephalitis[J]. Neurology, 201l,77(10):996-999.

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