细胞毒性与非细胞毒性抗肿瘤药固体制剂生产区设计差异性探讨

温艳华

（浙江海正药业股份有限公司，台州 318000）



细胞毒性与非细胞毒性抗肿瘤药固体制剂生产区设计差异性探讨

温艳华

（浙江海正药业股份有限公司，台州 318000）

摘 要抗肿瘤药物分为细胞毒性药物和非细胞毒性药物，其生产厂房的设计要求差异性很大，探讨抗肿瘤药物制剂生产厂房设计的核心环节，为制药企业生产厂房设计提供参考。

关键词细胞毒性；非细胞毒性；制剂生产厂房；设计差异性

抗肿瘤药物分为细胞毒性药物和非细胞毒性药物，细胞毒性药物是指直接作用于核酸的药物，选择性较低，故毒性相对较大；而非细胞毒性药物是指分子靶向药物，靶向分子对肿瘤细胞高表达，故选择性较好，毒性相对较低。根据职业暴露限值允许日接触量OEB分级来讲，细胞毒性药物一般在4～5级，而非细胞毒性药物一般在3级以下，这样对于细胞毒性和非细胞毒性生产区的要求差别也很大。本文重点探讨了抗肿瘤药物制剂生产区设计的核心环节，为制药企业生产区的差异性和通用性设计提供参考。

1 细胞毒性与非细胞毒性抗肿瘤药物的分类

欧洲EMEA曾对细胞毒性类和非细胞毒类抗肿瘤药物有个分类方法，细胞毒性类抗肿瘤药物指在生物学方面具有危害性影响的药品，短时间暴露可通过皮肤接触或吸入等方式来干扰DNA复制、有丝分裂等，造成包括生殖系统、泌尿、肝肾系统的毒害，还有致畸或损害生育功能，可引起不可逆的致死损伤作用。由于其在人体内作用强度大，刺激性强，在发挥治疗作用杀死肿瘤细胞的同时，也会影响正常细胞的生长繁殖，如环磷酰胺片、甲氨蝶呤片、卡培他滨片、去氧氟尿苷胶囊、达沙替尼片等，而非细胞毒性药物通常作用于肿瘤形成或发展的信号通路上的靶点，对正常细胞和肿瘤细胞的作用相差较大，对正常细胞具有极微小的细胞毒性，毒性反应比细胞毒性药物大大降低。例如伊马替尼片和吉非替尼片均为酪氨酸激酶抑制剂，抑制酪氨酸激酶的作用机制远不同于细胞毒性的化疗机制；来曲唑片、阿那曲唑片是新一代芳香化酶抑制剂，通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用；比卡鲁胺片属于非甾体类抗雄激素药物，没有其它激素的作用，它与雄激素受体结合而使其无有效的基因表达，从而抑制了雄激素的刺激，导致前列腺肿瘤的萎缩。正因为细胞毒性类与非细胞毒性类抗肿瘤的作用机理和毒性差别较大，制药企业的抗肿瘤生产区在设计时应充分考虑产品类型和比例，既考虑通用性，也应兼顾经济性。

2 国内外法规对于细胞毒性类生产厂房的规定

中国GMP 2010年版规定[1]：对于细胞毒性类药品应使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采用特别防护措施并经过必要的验证，药品制剂可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备。

欧盟GMP和ICH的规定基本一致[2-3]，即特殊类产品应做好隔离，细胞毒性类药品应采用专用生产区域，防止交叉污染措施应包括人员移动、物料转运等的控制措施。

ISPE有关固体制剂的指南中有明确规定[4]，应对高活性产品特殊设计，包括物理隔离和特殊设计的HVAC系统，对于细胞毒性类药品，应采用独立的厂房设施和专用设备，不建议其他类别产品在此类厂房中共用，因细胞毒性类厂房中的组织构造、空调系统等很难通过灭活形式去除，若生产其他类别应彻底拆除原细胞毒性类接触部分，包括空调系统和洁净区构造等。

世界卫生组织WHO对于细胞毒性类药品生产厂房应尽量独立[5]，特殊情况下如采用特别防护措施并经过必要的验证，药品制剂可通过阶段性生产方式在同一区域生产。另外，对于产尘区域的空调系统必须100 %全新风，不能回风。排风系统应安装高效过滤器。

从国内外法规层面来讲，均未对非细胞毒性抗肿瘤类的厂房设计提出特殊要求，仅针对细胞毒性类药物进行了规定，其中ISPE和WHO要求最高，即要求细胞毒性药物需独立生产厂房、100 %全新风和排风高效的安装等。

3 细胞毒性与非细胞毒性类固体制剂药品生产区设计核心要素

从特殊类药品暴露三角来看，OEB 1对应的OEL/PDE为1 000～5 000 μg/m3，没有毒性；OEB 2对应的OEL/PDE为100～1 000 μg/m3，几乎没有毒性；OEB 3对应的OEL/PDE为10～100 μg/m3，具有微量毒性；OEB 4对应的OEL/PDE为1～10 μg/m3，具有毒性；OEB 5对应的OEL/PDE为＜ 1 μg/m3，具有剧毒性。

从总体设计来看，OEB 3以下的抗肿瘤药可以采用半开放工艺生产设施和设备，操作人员穿戴防护PPE，经过风险评估，并措施到位后，即可达到抗肿瘤类隔离措施要求。而OEB 4和OEB 5的药品，则需要严格密闭工艺设备和隔离器系统，包括气闸、集合系统以及RTP通道的应用等。

从细胞毒性类药品固体制剂工艺设计来考虑，因高活性API暴露环节为高风险工艺步骤，包括API称量、制粒、混粉、压片和包衣生产工序均为需隔离措施到位的环节。若涉及到不包衣片型，则需要延展到铝塑。设备选型上应考虑称量隔离器、密闭IBC、RTP阀、隔离压片机等密闭和隔离设备，WIP/CIP、取样等操作也不需人员打开隔离密闭设备。固体制剂采用的隔离器是最大化保证操作人员安全，通常采用负压操作，级别为ISO 7级（静态10 000级，C级），不与周围环境换气（除非通过高效过滤器），所有离开隔离器的物料必须是清洁的或隔离包装的，例如FTP、隔离小包装等，清洁采用在线清洁，可重复并量化。隔离器的关键设计特性，需要高水平的确认和验证，包括装载模式和物料转移点位附近的气流模型研究、隔离器的完整性确认、WIP/CIP的效果确认、VHP效果确认、进出隔离器流程和物料处理流程确认等。

缓冲间设置原则，应考虑更衣、去污、喷淋、压差等，避免高活性API的扩散。

房间排风系统需采用H14高效过滤器，并采用袋进袋出过滤器更换原则。

对于细胞毒性API暴露区域，HVAC系统采用全新风设计，不能循环回风。

综上所述，细胞毒性和非细胞毒性药物的生产厂房设计有非常大的差异，药企在设计时应对目标生产药品和市场进行充分评估，区分出细胞毒性药物和非细胞毒性药物的比例，对细胞毒性药物构建独立生产线或独立厂房，既考虑通用性，也应考虑后期高昂的动力维护成本，特别是转产非细胞毒性产品时拆除原细胞毒性类接触部分，包括空调系统和洁净区构造等。

目前国内细胞毒性药物生产企业基本上未采用区别于非细胞毒性药物的专用厂房或专用生产线，那么还需要从防止交叉污染方面考虑其它因素。

（1）阶段性生产细胞毒性药物生产人员与其他非细胞毒性药物生产人员应完全隔离，包括独立的餐厅、独立的更衣室和淋浴室等日常可能接触部分，特别是检修人员、中控QA等人员均需专门配备，维修工具和取样器具等均需专用。

（2）QC样品检测和处理时应在细胞毒性生产区域内的特殊实验室进行，在密闭隔离器中操作细胞毒性药物。

（3）细胞毒性生产区域所产生的批记录等生产文件，应隔离于生产区内，避免对外部环境产生影响。必要时在隔离区内扫描成电子文档，供检查或查阅审核用。

（4）细胞毒性药物仓库应专用，使得原辅料、包装材料或成品进出运输不会对其他产品有污染风险。

（5）细胞毒性药物生产区废水和废弃物均有专用传输通道，废水收集于专用池中经灭活处理达标后才能转送到药企主废水池。

4 讨论和展望

（1）细胞毒性药物与非细胞毒性药物的分类，可采用淋巴细胞增殖实验（MTT法）等进行筛选，寻找药物的最大无毒浓度，药企需在前期药物研究过程中进行相关毒性实验，是抗肿瘤类生产厂区设计的前提条件。

（2）因目前国内外法规对细胞毒性药物的生产厂区的专用性方面要求尚未统一，存在着GMP符合性执行上的分歧，各国检查员对于共用生产厂房或生产线的风险分析和控制水平理解也参差不齐，特别是产品特异性以及LD 50、ADE等安全性方面的考量也千差万别。从行业发展来看，细胞毒性和非细胞毒性抗肿瘤药生产厂区之间交叉污染风险必然在未来几年成为药监机构的关注点。

（3）虽然目前临床上细胞毒性药物仍是肿瘤化疗的一线用药，但细胞毒性药物具有难以避免的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，随着生命科学研究的飞速发展，以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型非细胞毒性抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。随着非细胞毒性抗肿瘤药物的增多，细胞毒性药物与非细胞毒性药物生产厂区的区分性设计必然成为一种行业趋势。

参考文献

[1]药品生产质量管理规范2010 [S].

[2]欧盟：GMP [S].

[3]ICH Q7A [S].

[4]ISPE：BASELINE® GUIDE REV A ORAL SOLID DOSAGE FORMS DECEMEBR 2005

[5]WHO EXPERT COMMITTEE ON SPECIFICATIONS FOR PHARMACEUTICAL PREPARATIONS. Forty-fifth report.

中图分类号：TQ 460.8

文献标识码：A

文章编号：2095-817X（2016）02-0032-000

收稿日期：2016-01-13

作者简介：温艳华（1975—），女，高级工程师，执业药师，主要从事药物制剂的质量管理工作。

Discussion of Difference between Designs of Cytotoxic and Non-cytotoxic Oncology OSD Manufacturing Facilities

Wen Yanhua
（Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd, Taizhou 318000）

Abstract:Oncology drugs are divided into cytotoxic drugs and non-cytotoxic drugs, and the requirements in the design of facilities for these two kinds of drugs are quite different. In this paper, the key in the design of facility for manufacturing oncology OSD was discussed, which may be used as reference in the design of facilities in pharmaceutical industry.

Keywords:cytotoxic; non-cytotoxic; OSD manufacturing facility; differences in design