心力衰竭检测标志物研究进展

敖伟综述 唐方明审校

(1.广东医学院研究生学院，广东 湛江 524000；2.广东省农垦中心医院，广东 湛江 524000)

心力衰竭检测标志物研究进展

敖伟1综述 唐方明2审校

(1.广东医学院研究生学院，广东 湛江 524000；2.广东省农垦中心医院，广东 湛江 524000)

心力衰竭(简称心衰)是各种心脏疾病的终末期表现，其发生发展伴随着血流动力学的改变及各种体液因子的复杂变化。心衰标志物的检测是诊断心衰最方便有效的手段之一，目前临床常用的标志物是尿钠肽，但其对心衰的诊断也存在一定局限性，因此探究其他敏感可靠的检测指标，对于心衰的早期诊断、正确治疗和改善预后有重要意义。本文将现临床上广泛应用以及近年研究认为极具应用前景的心衰检测标志物做一综述。

心力衰竭；检测；标志物；尿钠肽

心力衰竭(简称心衰)是指任何心脏结构或功能异常导致心脏充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征，是各种心脏疾病的终末期表现，其致死率仅次于肿瘤，调查研究显示人群中心衰的发生率为1.5%～2.0%，65岁以上可达6%～10%。心衰的发生发展伴随着各种神经体液因子的复杂改变及血流动力学的变化，其症状和体征通常都是非特异性的，而且这些症状及体征的出现往往较晚，不能及时准确地反映患者的心功能状态，因此选择敏感可靠的检测指标，对于心衰的早期诊断、及时治疗和改善预后有十分重要的意义。本文将现临床上广泛应用以及近年研究认为极具应用前景的心衰检测标志物做一综述。

1 心肌牵张机制相关的标志物

1.1 B型尿钠肽(BNP)及N氨基末端B型尿钠肽前体(NT-proBNP)BNP主要由心室分泌，其生理作用主要为扩张血管，增加排钠，对抗肾上腺素、肾素-血管紧张素等的水、钠潴留效应。心衰状态下心室壁张力增加致BNP分泌增加，但其降解也很快，难以发挥其生理效应。由于NT-proBNP与BNP是等摩尔释放，因此二者在心血管系统疾病的诊断、治疗和判断预后方面有着相似的临床应用，与BNP比较，NT-proBNP因其半衰期长，心衰时升高幅度大而更有利于临床应用。BNP与NT-proBNP在心衰中的诊断价值已被大量文献报道并已获得公认，ESC[1]、ACCF/ AHA[2]和我国心衰指南[3]均将BNP及NT-proBNP作为诊断心衰的生物学标志物(Ⅰ级推荐，A类证据)。但BNP和NT-proBNP的检测也存在局限性，两者均由肾脏清除，肾功能不全时的高血容量和血压升高均增加BNP的分泌；随年龄增加，肾小球滤过率下降，可致BNP、NT-proBNP的浓度增加；身体质量指数(BMI)对两者浓度也有一定影响，BMI增加，BNP、NT-proBNP浓度下降；脑梗塞患者及不同原因所致的肺动脉高压患者往往也伴有一定程度的BNP升高；某些晚期心衰患者以及部分左室射血分数保留的心衰(HF-PEF)患者尿钠肽水平可能正常等，故仍需不断寻找其他的心衰检测指标和方法。

1.2 可溶性ST2(sST2) ST2基因是Toll样/ IL-1受体超家族成员之一，该基因主要表达两种产物：sST2和跨膜型ST2(ST2L)。研究发现IL-33/ST2L信号通路是一个由机械应力激活的传导系统，并且具有抗动脉粥样硬化、抗心肌细胞肥大及抗心肌纤维化等心血管保护作用，而sST2作为诱骗受体与IL-33结合，阻碍其与ST2L结合，从而减弱了IL-33/ST2L信号通路的心脏保护作用。当心肌受到生物机械应力牵拉后使血清sST2及IL-33升高，随着心衰的加重，心脏所承受的压力负荷增加，sST2的升高更加明显，而升高的sST2通过中和IL-33，可使IL-33较前降低或升高[4]。近年来大量研究发现sST2与心衰密切相关，因此不断有学者提出将其作为心衰标志物。Pascual-Figal等[5]认为血清sST2和血浆NT-proBNP分泌机制相似，心室在生物机械应力的诱导下心肌细胞中ST2基因表达增加，sST2蛋白分泌增多。Gruson等[6]研究也表明在心衰患者中sST2的表达与心脏机械牵张受体相关，认为sST2水平与钠尿肽水平高度相关，并且在射血分数减低的心衰患者中的远期预后价值高于钠尿肽。Kim等[7]认为sST2在急性心衰合并严重肾功能不全患者中的诊断价值可能高于BNP，并认为sST2是心衰患者出院3个月内死亡或者再次入院的独立预测指标，暗示着sST2在心衰合并肾功能不全患者的诊断及预测预后方面可能具有重要价值。另外，研究显示联合BNP、NT-proBNP等可以提高判断心衰预后的准确性[8]。Ky等[9]研究表明在西雅图心衰模型(SHFM)的基础上联合检测sST2和NT-proBNP能改善患者的危险分层。最近一项以北京阜外医院为主的多中心临床研究显示，sST2对心衰具有极强的独立风险预测能力，且该研究表明与NT-proBNP联合检测时可以显著提高评估心衰预后的价值[10]。综上，血清sST2可以用于心衰的早期诊断，评估心衰严重程度，预测心衰预后，并可作为NT-proBNP的重要补充手段，提高心力衰竭诊断的全面性和准确性，为心衰的评估、指导治疗、评价预后提供更客观的依据。我国心衰指南已将其作为评估心衰预后的生物学标志物(IIb类推荐，B级证据)[3]。

1.3 生长分化因子15(GDF-15)GDF-15是转化生长因子-β(TGF-β)细胞因子超家族中的一员，它是一种应激蛋白，在生理条件下，GDF-15在心脏几乎不表达或低表达，但在心肌压力负荷过大、缺氧等应激情况下，其表达增加[11]。Kempf等[12]研究表明GDF-15水平在心衰患者中是升高的，同时以条件相匹配的正常老年人作为对照组，结果显示正常GDF-15的上限值为1 200 ng/L，该值被众多研究者接受。Anand等[13]研究发现心衰患者GDF-15的中位数为2 040 ng/L，有85%的患者高于正常上限值(1 200 ng/L)，并且随着GDF-15增高，患者心衰症状往往更重，纽约心脏病协会(NYHA)分级更高。此研究还指出GDF-15的水平可能与心衰的众多病理生理途径相关，包括炎症、心肌细胞凋亡、神经激素的激活和肾功能不全等途径，暗示着GDF-15可能通过多种途径参与心衰的发生发展过程。一项来自德国雷根斯堡大学的研究认为与NT-proBNP相比，GDF-15能更充分地反映肥胖症患者中心肌对慢性超负荷的反应，更适合作为肥胖症患者中心肌舒张功能不全的标志物；并且研究者认为联合检测肥胖患者GDF-15及NT-proBNP水平有助于对左心室收缩功能障碍的心力衰竭患者诊断进行重新分级，可提高NT-proBNP的诊断价值[14]。也有研究显示GDF-15对于诊断HF-PEF的价值高于NT-proBNP，两者联合检测准确度更高，提示GDF-15对于HF-PEF的诊断可能具有重要价值[15]。最近一项来自上海华山医院的研究也显示GDF-15与NT-proBNP呈明显正相关性[16]，与LVEF值呈负相关，并认为在检测冠状动脉病变所致的心衰时，其价值大NT-proBNP，暗示着GDF-15在诊断冠状动脉病变所致心衰方面可能具有一定的优势。综上，GDF-15不仅有助于心力衰竭的诊断、危险分层并指导治疗，而且其对HF-PEF及冠状动脉病变所致心衰的诊断可能具有重要价值。

2 神经激素分泌机制相关的标志物

2.1 精氨酸加压素(AVP)及和肽素(CP)AVP是在下丘脑中产生的一种九肽，是水平衡的关键性调节激素之一，与相应受体结合后引起血管收缩、心脏后负荷增高和心肌肥厚而加重心功能不全[17]。AVP的释放受心房牵张受体的调控，在慢性心衰中，心房牵张受体的敏感性下降，使AVP的释放不能受到相应的抑制而升高。由于AVP半衰期短，体外稳定性差，因而在心衰检测的应用中受到限制。CP是AVP原C-末端的一个片段，在体内以成比例的摩尔浓度同AVP一起释放，经肾脏排泄，具有在血中长期保持稳定，不需要特殊处理即可快速、可靠测定等特性，因而可作为AVP的替代标志物[18]。Stoiser等[19]对786例NYHA分级I-IV级的心衰患者随访1年，分析比较了CP及BNP水平对预测心衰远期预后的价值，结果显示CP的升高与心衰患者的超额死亡密切相关，在预测严重心衰患者的预后上甚至优于BNP和NT-proBNP。Pozsonyi等[20]对195例左室射血分数减低的心衰(HF-REF)患者CP水平监测及5年随访的研究表明CP是心衰患者死亡的良好预测指标，多变量Cox生存模型表明CP是心衰患者死亡良好的独立预测因子。Neuhold等[21]研究比较慢性心衰患者CP、BNP和NT-proBNP对死亡的预测价值，结果显示，在心衰的不同阶段，在追踪24个月期间，CP水平升高同心衰死亡率增加有关，这种关系在心衰不同阶段一直保持，优于BNP和NT-proBNP。Alehagen等[22]研究表明在老年充血性心衰患者中，不管是CP水平的单独升高，还是CP水平和BNP水平的联合升高，都提示心衰患者的全因死亡风险升高。这些研究均提示CP与心衰有着良好的相关性，可以作为评价心衰严重程度及预后的指标，同时也揭示了治疗心衰的新靶点，如AVP-V2受体拮抗剂托伐普坦已用于心力衰竭患者的治疗，具有仅排水不利钠的作用，伴顽固性水肿或低钠血症者疗效更佳，已成为我国心衰治疗指南中所推荐的利尿药物[3]。

2.2 肾上腺髓质素(ADM)与肾上腺髓质素前体中段(MR-proADM)ADM是在人嗜铬细胞瘤组织中首次发现的一种具有扩张血管和利尿活性的多肽。随后的研究发现ADM主要存在于心脏、肾上腺髓质、肺脏和肾脏中并由它们合成，其对心血管系统的影响主要是舒张血管，降低血压；对心脏的正性肌力作用；可抑制血管紧张素及高血钾刺激所产生的肾上腺球状带的醛固酮分泌，发挥利钠和利尿作用。由于ADM半衰期短(22 min)，临床测定受技术的限制而较少采用。ADM的前体是pre-proADM，MR-proADM是pre-pro-ADM的另一部分，无活性，室温下72 h保持稳定，研究中常将MR-proADM作为ADM的可靠替代指标。目前心衰患者ADM升高的机制尚不十分明确。Stenberg等[23]认为ADM受环磷酸腺苷(cAMP)的调节，慢性心衰患者交感神经系统激活使肾上腺素释放增加，而肾上腺素增多的同时通过升高cAMP使ADM的分泌也增多，故随心衰患者肾上腺素生成增多，ADM出现代偿性分泌增加，该观点被许多研究者接受。Yildirim等[24]及Randa等[25]的研究均认为ADM水平与心功能密切相关，随NYHA分级的增加而逐渐升高，并且心力衰竭患者的死亡率和再入院率也相应的增加[26]。Peacock[27]认为MR-proADM联合BNP或NT-proBNP检测具有提高预测心衰患者90 d死亡率的价值。BACH研究显示MR-proADM、BNP和NT-proBNP三者预测心衰患者30 d存活的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.739、0.555和0.641，表明MR-proADM在预测心衰患者30 d死亡率方面明显优于BNP和NT-proBNP[28]。以上研究表明ADM及MR-proADM不仅仅可以作为判断心力衰竭预后及病情监测的一项重要指标，也暗示着通过补充外源性的ADM以改善患者心功能可能成为治疗心衰的新途径，而且外源性的肾上腺髓质素已经开始试用于临床。

3 炎症机制相关的标志物

半乳糖凝集素-3(Galectin-3)是一种多功能的β-半乳糖蛋白，主要来源于巨噬细胞，它是一种活跃于炎性反应各个阶段的分子调节剂，可刺激纤维母细胞的活化，促进心脏肥大细胞、巨噬细胞浸润，导致血管周围及心肌间质纤维化，引起心脏胶原纤维沉积、心肌肥厚、心肌顺应性降低，促进心室重构，导致心力衰竭发生[29]。van Kimmenade等[30]首次在大型临床研究(PRIDE研究)中评估Galectin-3作为心衰检测标记物的价值，研究表明Galectin-3不仅能够帮助诊断心衰，而且经多因素Logistic回归分析显示对于短期(60 d)预后或者全因死亡，Galectin-3相应的ROC曲线下面积大于NT-proBNP，表明Galectin-3对于心衰的预后评估的价值大于NT-proBNP；同时，该研究发现联合检测Galectin-3与NT-proBNP对心衰患者再住院率和病死率的预测价值均高于各自单独预测的价值，表明Galectin-3是心衰患者危险因素分层的重要评估指标。随后的研究表明Galectin-3即使在修正如年龄、性别、BNP水平、肾功能等风险因素后，仍具有独立判断心衰预后的价值[31]。François等[32]研究使用盐皮质激素受体拮抗剂(MRAs)对Galectin-3预测心衰预后价值的影响，结果显示其预测价值不受MRAs影响，也暗示着其预测心衰预后具有良好的独立性。最近有研究显示随着急性冠脉综合征(ACS)患者Galectin-3水平的升高，该类患者发生心衰的风险增加，暗示着Galectin-3可以作为ACS患者预测及防治心衰的良好指标[33]。令研究者备受鼓舞的是美国食品与药物管理局在2010年批准了Galectin-3在临床上的应用。目前，Galectin-3已成为欧美国家临床诊断和评估心衰患者近期预后的重要工具。与sST2类似，我国心衰指南也已将其作为评估心衰预后的生物学标志物(Ⅱa类，B级)[3]。另外，由于Galectin-3水平与心肌纤维化及心室重构直接相关，暗示着研究者通过降低Galectin-3水平可能直接抑制或延缓心衰进展的重塑过程，从而成为预防、治疗心力衰竭的新靶点。

4 展 望

心衰检测标志物对于心衰的诊断、治疗及预后的判断等方面具有重要意义，新近发现的上述心衰检测标志物已经显示出潜在的优势，其中部分标志物已被写入心衰指南，将很有可能像钠尿肽一样改变心力衰竭的诊疗规范，但是由于目前检验及评估方法的多样性，使得上述标志物尚不能像钠尿肽一样广泛应用于临床，需更大规模临床实验以探讨形成统一的检验及评估方法。另外，联合多种生物标记物来评估心力衰竭可以发挥各种检测指标的优势，可能成为以后心衰诊治及判断预后的一种趋势。

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Research progress of biomarkers detection in heart failure.

AO Wei1,TANG Fang-ming2.1.Graduate School, Guangdong Medical College,Zhanjiang 524000,Guangdong,CHINA;2.Nongken Central Hospital of Guangdong Province, Zhanjiang 524000,Guangdong,CHINA

Heart failure(HF)usually occurs in the end-stage of various heart diseases.It develops along with hemodynamic changes and the complex changes of various humoral factors.Detection of heart failure biomarkers is one of the most convenient and effective means in diagnosing heart failure.At present,a commonly used biomarker in clinical practice is natriuretic peptide,but there exists certain limitations.Therefore exploration of other sensitive and reliable biomarkers will play a significant role in the early diagnosis,proper treatment and prognosis of heart failure.This paper makes a review on the current widely used biomarkers and their broad application prospect in recent studies.

Heart failure;Detection;Biomarkers;Natriuretic peptide

R541.6

A

1003—6350（2016）04—0607—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.04.031

2015-06-09)

唐方明。E-mail：13828236679@163.com