长链非编码RNA在前列腺癌的研究进展

葛增乐，许斌，陈明

(东南大学附属中大医院 泌尿外科，江苏 南京　210009)

长链非编码RNA在前列腺癌的研究进展

葛增乐，许斌，陈明

(东南大学附属中大医院 泌尿外科，江苏 南京210009)

[摘要]前列腺癌是一种危害男性健康的肿瘤，血清前列腺特异性抗原(PSA)作为目前早期诊断前列腺癌的标记物逐渐显示其局限性，并且，治疗前列腺癌的方法也有待突破。近年来，随着对长链非编码RNA(lncRNA)的深入研究，显示了lncRNA与肿瘤的发生发展密切相关，许多与前列腺癌有关的lncRNA以及影响前列腺癌细胞增殖、侵袭、凋亡的作用机制被逐步发现，成为前列腺癌早期诊断和治疗的研究热点。作者就近年来lncRNA对前列腺癌的发生发展作用研究作一综述。

[关键词]长链非编码RNA； 前列腺癌； 综述

世界范围内，前列腺癌在男性恶性肿瘤中的发病率位居第2位[1]。在美国，前列腺癌成为第1位危害男性健康的肿瘤，据美国癌症协会估计，美国2014年前列腺癌预计新发病例达到233 000人，占男性所有恶性肿瘤发病率的27%，预计死亡约29 480人，占男性所有恶性肿瘤死亡的10%[2]。PSA的筛查联合前列腺穿刺活检对前列腺癌的早期诊断有重要意义，然而，当PSA处于灰区(4～10 ng·ml-1)时前列腺穿刺诊断前列腺癌的敏感性较低，以及因前列腺穿刺感染、出血等并发症都限制了其在临床上的应用。另外，转移性前列腺癌往往在内分泌治疗18～24个月后对激素产生依赖进展为去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer，CRPC)，成为前列腺癌的治疗难题。因此，迫切需要有更加有效的诊断、治疗方法能在临床上应用。

1长链非编码RNA(lncRNA)及其功能

LncRNA是内源性转录RNA分子，含200～100 000 个核苷酸，体内数量为7 000～23 000个，位于细胞核或细胞质内。根据lncRNA 基因在基因组上的位置,可将其分为3 类：(1) 位于基因间区的lncRNA,又被称为lincRNA(long intergenicRNA)；(2) 天然反义链lncRNA；(3) 内含子区lncRNA[3]。lncRNA缺乏明显的开放阅读框，没有蛋白编码功能，它以RNA的形式在表观遗传学、转录和转录后等多种层面调控基因的表达水平，引起疾病和肿瘤的发生发展[4]。

在肿瘤发生发展的基因调节网络中，lncRNA的异常调节已经是不可或缺的成分，它在肿瘤当中作为基因沉默元件与抑癌基因转录产物结合，造成表达沉默，诱发肿瘤的发生发展[5- 6]。既往有众多研究表明miRNA等在前列腺癌中起重要作用，如P504S/AMACR、miR- 19a在前列腺癌中高表达，P504S/AMACR有望成为前列腺癌的瘤标，miR- 19a在激素非依赖性前列腺癌中起着癌基因作用，与前列腺癌的增殖及凋亡相关[7- 8]。随着对lncRNA的深入研究，越来越多的证据也表明lncRNA的异常表达与前列腺癌的发生、发展、转移及预后等有着密切的关系。

2lncRNA与前列腺癌的发生、发展、转移和预后

2.1前列腺癌基因表达标记物1 (prostate cancer gene expression marker 1，PCGEM1)

以往研究表明，PCGEM1是一种新的雄激素调节的lncRNA，它在前列腺癌中高表达，可以促进LNCaP细胞增殖，其机制未进一步阐明。He等[9]研究发现，PCGEM1和miR- 145之间有一种相互调节作用：在LNCaP细胞中，PCGEM1表达下调可增加miR- 145的表达，而miR- 145的过表达可降低PCGEM1表达，PCGEM1通过抑制miR- 145的作用调节LNCaP细胞增殖和NU/NU前列腺癌肿瘤生长；miR- 145表达载体的转染和siRNA- PCGEM1可抑制体外肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，并诱导早期凋亡，成为治疗前列腺癌的潜在靶点。

2.2GAS5(growth arrest- specific 5)

GAS5位于前列腺癌相关基因座1q25，与原发性前列腺癌细胞系(PNT2C2、P4E6和22RV1)相比，GAS5基因在转移性前列腺癌细胞系(LNCaP和PC- 3)中表达下降[10]，并且在一个体内模型研究中，当LNCaP细胞进展为CRPC时GAS5表达下降[11]。然而，GAS5对前列腺细胞存活的影响尚未确定，Pickard等[12]进一步研究表明，GAS5可以促进前列腺细胞的凋亡，GAS5表达水平异常低下时可降低化学治疗剂的效力。因而，增强GAS5表达可以提高化疗的有效性，增强前列腺癌的治疗效果。在此基础上，Yacqub- Usman等[13]研究发现，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制剂可以增加雄激素依赖性(LNCaP)和雄激素敏感(22RV1)细胞系的GAS5表达水平，并不增加GAS5在雄激素非依赖性(PC- 3 和DU145)细胞系的表达水平，其原因可能与雄激素非依赖性细胞系中GAS5低水平有关，该研究为如何增强雄激素依赖性前列腺癌的化学治疗效果提供了一个思路。

2.3前列腺癌相关转录本(prostate cancer- associated transcript，PCAT)

PCAT特异性表达于前列腺中，不同转录本对前列腺癌的作用不同。Prensner等[14- 15]研究表明，PCAT- 1 能促进癌细胞增殖，参与前列腺癌的转移，其机制可能是通过抑制抑癌基因乳腺癌易感基因2(breast cancer suscepbility gene 2，BRCA2) 促进肿瘤的生长。Prensner 等[16]最新的研究显示，PCAT- 1促进前列腺癌的增殖可能在于cMyc蛋白质稳定化，并通过miR- 3667- 3p靶向作用于CCAT1后，可以逆转CCAT1引起的cMyc蛋白质稳定化，进一步表明CCAT1引起cMyc蛋白质稳定化发生在转录后层面。Ylipää等[17]发现了一种新的lncRNA，命名为PCAT5，它是转录因子ERG(ETSrelatedgene)的调节靶点。在ERG蛋白阳性的前列腺癌中，PCAT5表现为致癌基因作用。Crea等[18]对转移性前列腺癌和非转移性前列腺癌进行RNA配对测序，发现表达上调最高的转录本是LOC728606，现在命名为PCAT18，与其他11种正常组织比较PCAT18在前列腺中特异性表达，与其他15种肿瘤相比PCAT18在前列腺癌中上调，从健康人到局限性前列腺癌和转移性前列腺癌PCAT18逐渐增加，与原发性前列腺癌相比，PES(PCAT18- associated expression signature)在转移性前列腺癌中表现为高度特异性和活化性，其机制可能与雄激素受体(androgen receptor，AR)的活化有关，因而，PCAT18对评估前列腺癌预后有潜在价值。

Malik等[19]发现PCAT29的表达被双氢睾酮抑制，而在去势治疗的前列腺癌中表达上调，敲除PCAT29后前列腺癌细胞的增殖和迁移能力显著增加，过度表达PCAT29后前列腺癌细胞的增殖和迁移能力受到抑制，表明PCAT29是一个AR阻断的lncRNA，表现为肿瘤抑制作用。另外，对前列腺癌患者预后与PCAT29表达水平对比分析发现，PCAT29的低表达与前列腺癌的预后差有关。

2.4前列腺癌非编码RNA1(prostate cancer non- coding RNA1，PRNCR1)

2011年Chung等[20]在多前列腺癌的基因位点的人染色体8q24中发现了一个长约13 kb的lncRNA，命名为PRNCR1，并且，PRNCR1在一些前列腺癌细胞和前列腺癌上皮内瘤变细胞中高表达；用siRNA沉默PRNCR1后，前列腺癌细胞生存力降低，同时可激活AR。Wang等[21]比较了PRNCR1 mRNA在雄激素依赖性前列腺癌细胞(LNCaP)和雄激素非依赖性前列腺癌细胞(C4- 2)的表达水平，发现PRNCR1 mRNA在C4- 2细胞中的表达水平明显升高；在C4- 2细胞中，进一步用PRNCR1- siRNA 沉默PRNCR1 mRNA的表达，发现C4- 2细胞的增殖和侵袭能力下降，AR蛋白表达受到抑制，同时细胞凋亡速率增加。这两项研究表明，PRNCR1通过调节AR活性影响前列腺癌的发生和发展。Yang等[22]发现，PRNCR1在转移性前列腺癌中高表达；PRNCR1结合到AR羧基末端乙酰化增强子上并与 DOT1L共同作用，招募PCGEM1结合到AR甲基化的氨基端，促进前列腺癌细胞的增殖；在CRPC细胞中PRNCR1可与全长的AR及切去顶端AR相互作用，调控配体依赖性AR转录并促进CRPC细胞增殖，说明PRNCR1参与了CRPC的发生。

2.5肺腺癌转移相关转录本1(metastasis- associated in lung adenocarcinoma transcript- 1，MALAT- 1)

MALAT- 1在人类正常组织中均可见表达，特别是在脑组织中高表达。Ren等[23]发现MALAT- 1在人前列腺癌组织和细胞系中表达上调，高表达的MALAT- 1与高Gleason评分、PSA、肿瘤分期和CRPC相关。并且，下调MALAT- 1的表达可以抑制前列腺癌细胞的生长、侵袭和转移，并诱导CRPC的细胞周期阻滞于G0/G1期。在去势雄性裸鼠模型中，注射MALAT- 1靶向siRNA可延迟肿瘤的生长，减少前列腺癌异种移植物转移，延长荷瘤小鼠存活期。据此，MALAT- 1可能成为治疗前列腺癌的新靶点。

2.6NEAT1(nuclear enriched abundant transc ript 1)

NEAT1 ncRNA 由MEN1(multiple endocrine neoplasia type 1)基因座转录而来，位于人类染色体11q13中，可促进肿瘤的发生发展。有研究表明，雌激素受体α(oestrogen receptor alpha，ERα)在前列腺癌中表达并促进前列腺癌进展，然而其作用机制未进一步阐明。Chakravarty等[24]通过染色质免疫沉淀和RNA测序数据的组合发现，ERα调节的lncRNA中NEAT1在前列腺癌中显著表达，并通过两组临床数据验证了NEAT1的高表达促进前列腺癌进展，其机制可能与AR抵抗有关。

2.7PlncRNA- 1(prostate cancer up- regulated lncRNA- 1)

Cui等[25]对前列腺癌组织、前列腺癌细胞系、前列腺增生组织和正常前列腺上皮细胞系进行qRT- PCR分析，发现PlncRNA- 1在前列腺癌组织和前列腺癌细胞系中明显高表达；siRNA沉默PlncRNA- 1后发现AR表达受抑制，前列腺癌细胞凋亡增加；同时，阻断AR信号引起PlncRNA- 1表达下调，因此PlncRNA- 1与AR相互作用参与前列腺癌的发生和发展。

2.8HOX转录反义RNA(HOX transcript antisense RNA，HOTAIR)

HOTAIR位于 HOXC基因座，长约2.2 kb。Chiyomaru等[26]在研究金雀异黄素的抗肿瘤作用时发现，与正常前列腺细胞相比，HOTAIR在CRPC细胞中表达更高；沉默HOTAIR可降低前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，并诱导细胞凋亡和细胞周期停滞，然而其作用机制尚未阐明。Zhang等[27]研究发现，HOTAIR是一个雄激素抑制lncRNA，为进一步研究其作用，他们将HOTAIR结合到AR蛋白，阻断AR与E3泛素连接酶MDM2相互作用，防止AR泛素化和蛋白降解。结果表明，HOTAIR表达足以诱导雄激素非依赖性AR激活，并在缺乏AR时驱动AR介导的转录程序，增强前列腺癌细胞的增殖和侵袭，促进CRPC进展。与Chiyomaru等试验结果一致，沉默HOTAIR抑制了前列腺癌细胞的增殖和侵袭，HOTAIR成为前列腺癌的潜在治疗靶点。

2.9SChLAP1 (second chromosome locus associated with prostate- 1)

SChLAP1 也称LINC00913，在前列腺癌中高表达。Prensner等[28]通过体内和体外试验发现，SChLAP1对前列腺癌的侵袭和转移起重要作用，其机制可能与它拮抗SWI / SNF复合物的肿瘤抑制功能有关。Mehra等[29]分析了SChLAP1从前列腺增生到CRPC的表达谱，发现随着前列腺癌进展SChLAP1表达水平增加；并通过原位杂交技术(in situ hybridization，ISH) 验证了局限性前列腺癌行根治性前列腺切除术后，SChLAP1表达越高其预后越差，可以作为预测前列腺癌根治性切除术后预后的生物学指标。

2.10H19

H19是第一个被发现的肿瘤相关lncRNA，位于人染色体11p15.5。有大量研究表明，H19具有致癌和抑癌双重作用，既往的研究没有描述其在前列腺癌中的作用。2014年Zhu等[30]发现，lncRNA H19(H19)和H19衍生的microRNA- 675(miR- 675)在转移性前列腺癌细胞系(M12)和非转移性前列腺上皮细胞系(P69)均有表达，且在M12细胞中表达更低。当上调H19表达后，在P69和PC3中miR- 675水平显著升高并抑制细胞迁移；而在M12中miR- 675水平未见升高，对细胞迁移也没有影响。转化生长因子β诱导蛋白(transforming growth factor β induced protein，TGFBI)是参与癌转移的细胞外基质蛋白，通过双荧光素酶报告分析显示，miR- 675直接与TGFBI mRNA的3′UTR结合抑制TGFBI mRNA翻译。H19- miR- 675对前列腺癌转移起抑制作用，成为转移性前列腺癌的潜在治疗靶点。

2.11Linc00963

Wang等[31]发现，与LNCaP细胞系相比Linc00963在C4- 2细胞系中表达明显上调；在C4- 2细胞系中，敲除Linc00963可以减弱C4- 2细胞的增殖和浸润能力，减少表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)表达水平并促进细胞凋亡；EGFR信号途径可能是Linc00963的作用机制。

2.12母系表达基因3(maternally expressed gene 3，MEG3)

以往研究表明MEG3的低表达与多种肿瘤有关，然而，对其在前列腺癌中的认识却很少。Luo等[32]最新研究发现，MEG3在前列腺癌中表达下降，他们发现MEG3通过降低Bcl- 2的蛋白表达、增强Bax、激活天冬氨酸蛋白水解酶3种途径抑制细胞存活，并且MEG3通过抑制细胞周期调控蛋白Cyclin D1的表达，使细胞周期停留在G0/G1期，成为治疗前列腺癌的潜在靶点。

2.13BX647187

Wang等[33]研究发现，Hec1 (highly expressed in cancer) mRNA和蛋白在前列腺癌中表达增加，通过生物信息学分析表明BX647187受到Hec1的正性调控，在前列腺癌细胞中，抑制LncRNA BX647187表达可减少细胞增殖和促进细胞凋亡，成为前列腺癌的发病机制和临床治疗的分子基础。

3lncRNA与PCa的诊断

前列腺基因3(prostate cancer gene 3，PCA3)也称DD3，其位于人类第9 号染色体(9q21～22)，全长约25 kb。既往众多研究表明PCA3在前列腺中特异性表达，在前列腺癌组织中表达增加。Vlaeminck- Guillem等[34]收集了将要进行前列腺穿刺活检的1 015例患者尿液样本来验证PCA3评分，结果表明，穿刺活检阳性(诊断为前列腺癌)患者的PCA3评分平均值明显高于穿刺活检阴性(诊断为非前列腺癌)患者；且与PSA相比，PCA3对前列腺癌诊断的敏感性和特异性明显升高，尿PCA3检测成为前列腺癌早期诊断的生物学标志物。Hendriks等[35]最新的一项研究，通过对比全尿、尿沉渣、尿外质体中PCA3和ERG水平，发现全尿中的PCA3和ERG表达最高，并且前列腺癌患者尿液中表达更高；另外他们还发现，前列腺按摩后尿液中的PCA3和ERG较未进行前列腺按摩尿液中高。前述结果为检测尿液PCA3早期诊断前列腺癌提供依据。

可能成为治疗前列腺癌新靶点的MALAT- 1，在前列腺癌的诊断方面也有一些研究。Ren等[36]发现，MALAT- 1以片段形式稳定存在于血浆中，其中表达量最高的为MD- miniRNA，对前列腺癌诊断的敏感性和特异性均高于血清PSA。另外，Wang等[37]在尿液中检测到MALAT- 1，且前列腺穿刺阳性患者的MALAT- 1评分显著高于穿刺阴性患者，当血清PSA值为4～10 ng·ml-1时，结合尿MALAT- 1评分可以减少许多不必要的穿刺活检。因此，血浆和尿液MALAT- 1有望成为诊断前列腺癌新的生物学标志物。

Zhang等[39]采集了213例进行前列腺穿刺患者[因直肠指检(DRE)异常或PSA>4 ng·ml-1]的尿液，进行FR0348383 transcript测定，结果发现FR0348383评分随活检阳性率的增加而增加；当PSA值为4～10 ng·ml-1时，FR0348383评分对前列腺癌的预测优于PSA、f/tPSA和PSA密度，并且当FR0348383评分取30%为阈值时，可以避免52%的前列腺穿刺而不会漏诊高危前列腺癌。因此，测定DRE后尿液FR0348383 transcript可以作为预测前列腺癌的生物学标志物。

4结语及展望

近年来lncRNA受到广泛的关注，越来越多与前列腺癌发生发展密切相关的lncRNAs被发现，目前多数研究还局限在lncRNA对前列腺癌细胞的生长、增殖、侵袭、凋亡等影响层面，其具体基因调控机制还不是很了解，还需要有进一步的研究。lncRNA的研究需要紧密结合临床，从基础研究向临床应用转化，以PCA3为代表的lncRNA作为诊断前列腺癌的指标已经逐渐开始在临床应用。我们相信，在不久的将来将会有更多lncRNA应用于前列腺癌的诊断、治疗和预后的评估。

[参考文献]

[1] CENTER M M,JEMAL A,LORTET- TIEULENT J,et al.International variation in prostate cancer incidence and mortality rates[J].Eur Urol,2012,61(6)：1079- 1092．

[2] SIEGEL R,MA J,ZOU Z,et al.Cancer statistics,2014[J].CA Cancer J Clin,2014,64(1)：9- 29．

[3] MORAN V A,PERERA R J,KHALIL A M.Emerging functional and mechanistic paradigms of mammalian long non- coding RNAs[J].Nucleic Acids Res,2012,40(14)：6391- 6400．

[4] CHEN L L,CARMICHAEL G G.Long noncoding RNAs in mammalian cells：what,where,and why[J].Wiley Interdiscip Rev RNA,2010,1(1)：2- 21．

[5] GRASSO C S,WU Y M,ROBINSON D R,et al.The mutational landscape of lethal castration- resistant prostate cancer[J].Nature,2012,487(7406)：239- 243．

[6] YU W,GIUS D,ONYANGO P,et al.Epigenetic silencing of tumour suppressor gene p15 by its antisense RNA[J].Nature,2008,451(7175)：202- 206．

[7] 卢凯,许斌,陈恕求，等.miR- 19a对于去势抵抗性前列腺癌细胞的增殖及凋亡的调控[J].现代医学，2013，41(9)：613- 616．

[8] 刘宁,陈明,陈恕求.P504S/AMACR在前列腺癌患者血清中的表达及其意义[J].现代医学，2010，38(3)：266- 268．

[9] HE J H,ZHANG J Z,HAN Z P,et al.Reciprocal regulation of PCGEM1 and miR- 145 promote proliferation of LNCaP prostate cancer cells[J].J Exp Clin Cancer Res,2014,33：72．

[10] MOURTADA- MAARABOUNI M,PICKARD M R,HEDGE V L,et al.GAS5,a non- protein- coding RNA,controls apoptosis and is downregulated in breast cancer[J].Oncogene,2009,28(2)：195- 208．

[11] ROMANUIK T L,WANG G,MOROZOVA O,et al.LNCaP Atlas：gene expression associated with in vivo progression to castration- recurrent prostate cancer[J].BMC Med Genomics,2010,3：43．

[12] PICKARD M R,MOURTADA- MAARABOUNI M,WILLIAMS G T.Long non- coding RNA GAS5 regulates apoptosis in prostate cancer cell lines[J].Biochim Biophys Acta,2013,1832(10)：1613- 1623．

[13] YACQUB- USMAN K,PICKARD M R,WILLIAMS G T.Reciprocal regulation of GAS5 lncRNA levels and mTOR inhibitor action in prostate cancer cells[J].Prostate,2015,75(7)：693- 705．

[14] PRENSNER J R,IYER M K,BALBIN O A,et al.Transcriptome sequencing across a prostate cancer cohort identifies PCAT- 1,an unannotated lincRNA implicated in disease progression[J].Nat Biotechnol,2011,29(8)：742- 749．

[15] PRENSNER J R,CHEN W,IYER M K,et al.PCAT- 1,a long noncoding RNA,regulates BRCA2 and controls homologous recombination in cancer[J].Cancer Res,2014,74(6)：1651- 1660．

[16] PRENSNER J R,CHEN W,HAN S,et al.The long non- coding RNA PCAT- 1 promotes prostate cancer cell proliferation through cMyc[J].Neoplasia,2014,16(11)：900- 908．

[18] CREA F,WATAHIKI A,QUAGLIATA L,et al.Identification of a long non- coding RNA as a novel biomarker and potential therapeutic target for metastatic prostate cancer[J].Oncotarget,2014,5(3)：764- 774．

[19] MALIK R,PATEL L,PRENSNER J R,et al.The lncRNA PCAT29 inhibits oncogenic phenotypes in prostate cancer[J].Mol Cancer Res,2014,12(8)：1081- 1087．

[20] CHUNG S,NAKAGAWA H,UEMURA M,et al.Association of a novel long non- coding RNA in 8q24 with prostate cancer susceptibility[J].Cancer Sci,2011,102(1)：245- 252．

[21] WANG L,SHI S,WANG L,et al.Role of PRNCR1 in the castration resistant prostate cancer[J].细胞与分子免疫学杂志，2013，29(8)：789- 793．

[22] YANG L,LIN C,JIN C,et al.lncRNA- dependent mechanisms of androgen- receptor- regulated gene activation programs[J].Nature,2013,500(7464)：598- 602．

[23] REN S,LIU Y,XU W,et al.Long noncoding RNA MALAT- 1 is a new potential therapeutic target for castration resistant prostate cancer[J].J Urol,2013,190(6)：2278- 2287．

[24] CHAKRAVARTY D,SBONER A,NAIR S S,et al.The oestrogen receptor alpha- regulated lncRNA NEAT1 is a critical modulator of prostate cancer[J].Nat Commun,2014,5：5383．

[25] CUI Z,REN S,LU J,et al.The prostate cancer- up- regulated long noncoding RNA PlncRNA- 1 modulates apoptosis and proliferation through reciprocal regulation of androgen receptor[J].Urol Oncol,2013,31(7)：1117- 1123．

[26] CHIYOMARU T,YAMAMURA S,FUKUHARA S,et al.Genistein inhibits prostate cancer cell growth by targeting miR- 34a and oncogenic HOTAIR[J].PLoS One,2013,8(8)：e70372．

[27] ZHANG A,ZHAO J C,KIM J,et al.LncRNA HOTAIR enhances the androgen- receptor- mediated transcriptional program and drives castration- resistant prostate cancer[J].Cell Rep,2015,13(1)：209- 221．

[28] PRENSNER J R,IYER M K,SAHU A,et al.The long noncoding RNA SChLAP1 promotes aggressive prostate cancer and antagonizes the SWI/SNF complex[J].Nat Genet,2013,45(11)：1392- 1398．

[29] MEHRA R,SHI Y,UDAGER A M,et al.A novel RNAinsituhybridization assay for the long noncoding RNA SChLAP1 predicts poor clinical outcome after radical prostatectomy in clinically localized prostate cancer[J].Neoplasia,2014,16(12)：1121- 1127．

[30] ZHU M,CHEN Q,LIU X,et al.lncRNA H19/miR- 675 axis represses prostate cancer metastasis by targeting TGFBI[J].FEBS J,2014,281(16)：3766- 3775．

[31] WANG L,HAN S,JIN G,et al.Linc00963：a novel,long non- coding RNA involved in the transition of prostate cancer from androgen- dependence to androgen- independence[J].Int J Oncol,2014,44(6)：2041- 2049．

[32] LUO G,WANG M,WU X,et al.Long non- coding RNA MEG3 inhibits cell proliferation and induces apoptosis in prostate cancer[J].Cell Physiol Biochem,2015,37(6)：2209- 2220．

[33] WANG H,GAO X,LU X,et al.The mitotic regulator Hec1 is a critical modulator of prostate cancer through the long non- coding RNA BX647187invitro[J].Biosci Rep,2015，35(6):e00273.

[34] VLAEMINCK- GUILLEM V,DEVONEC M,CHAMPETIER D,et al.Urinary PCA3 to predict prostate cancer in a cohort of 1015 patients[J].Prog Urol,2015,25(16)：e1- 8．

[35] HENDRIKS R J,DIJKSTRA S,JANNINK S A,et al.Comparative analysis of prostate cancer specific biomarkers PCA3 and ERG in whole urine,urinary sediments and exosomes[J].Clin Chem Lab Med,2016,54(3):483- 492.

[36] REN S,WANG F,SHEN J,et al.Long non- coding RNA metastasis associated in lung adenocarcinoma transcript 1 derived miniRNA as a novel plasma- based biomarker for diagnosing prostate cancer[J].Eur J Cancer,2013,49(13)：2949- 2959．

[37] WANG F,REN S,CHEN R,et al.Development and prospec-

tive multicenter evaluation of the long noncoding RNA MALAT- 1 as a diagnostic urinary biomarker for prostate cancer[J].Oncotarget,2014,5(22)：11091- 11102．

[38] ISIN M,UYSALER E,OZGUR E,et al.Exosomal lncRNA- p21 levels may help to distinguish prostate cancer from benign disease[J].Front Genet,2015,6：168．

[39] ZHANG W,REN S C,SHI X L,et al.A novel urinary long non- coding RNA transcript improves diagnostic accuracy in patients undergoing prostate biopsy[J].Prostate,2015,75(6)：653- 661.

[收稿日期]2015- 12- 21[修回日期] 2016- 01- 29

[基金项目]国家自然科学基金资助项目(81202034)

[作者简介]葛增乐(1990-)，男，福建南平人，在读硕士研究生。E- mail：424322513@qq.com

[通信作者]陈明E- mail：mingchenseu@126.com

[中图分类号]R737.25

[文献标识码]A

[文章编号]1671- 6264(2016)03- 0431- 06

doi：10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.03．031

[引文格式] 葛增乐,许斌,陈明.长链非编码RNA在前列腺癌的研究进展[J].东南大学学报:医学版,2016,35(3):431- 436.

·综述·