急性脑梗死rt-PA溶栓治疗进展



·综述·

急性脑梗死rt-PA溶栓治疗进展

刘静，吴雅坤(综述)，吕宪民，曹亦宾*(审校)(河北省唐山市工人医院神经内二科，河北 唐山 063000)

[关键词]脑梗死；组织型纤溶酶原激活物；阿加曲班；综述文献

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.03.031

脑卒中发病率高、致死率高、致残率高，其中急性脑梗死是主要的卒中类型,占所有卒中的近80%，不仅给患者带来躯体和精神的痛苦，还给社会带来巨大的经济负担。对于急性脑梗死的治疗，在对其发病机制和病理学改变的认识以及影像学技术迅速发展的情况下，越来越强调早发现、早治疗的重要性。而越早接受治疗，其神经功能恢复的可能性就越大。急性脑梗死的治疗关键在于血管再通恢复血流、挽救缺血半暗带减少最后梗死面积及预防血管再闭塞，从而改善临床预后。目前公认的急性脑梗死的早期药物治疗当属静脉溶栓以再通血管治疗，但溶栓治疗后续如何治疗以避免血管再闭塞等尚存争议，现就相关进展情况综述如下。

1溶栓治疗

阿替普酶是重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA)，它能通过激活纤溶酶原成为纤溶酶而溶解血块。rt-PA的半衰期仅4～6 min,它对身体凝血功能和各组分的系统性作用比较小,因而出血不良反应少，故其具有强力溶解血栓的作用，且特异性较高、比较安全。目前国际推荐静脉应用rt-PA进行溶栓治疗，这种血管再通治疗是目前最具有临床证据的方法。1995年发表的国立神经病与中风研究所(National Institute of Neurological Disease and Stroke，NINDS)临床试验结果表明，发病3 h内的急性脑梗死患者，采用静脉rt-PA 溶栓治疗,3个月后随访患者，神经功能完全或接近完全恢复者(31%～50%)显著高于安慰剂对照组(20%～28%)，且随访3个月和1年的患者病死率相近[1]。同期的非介入性治疗(Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke,ATLANTIS)试验，欧洲急性中风研究(Europe-an Cooperative Acute Stroke Study,ECASS)Ⅰ、Ⅱ临床试验进一步证实了这一治疗方法的有效性，从而确立了进行脑梗死发病3 h的溶栓时间窗以及静脉rt-PA 的应用方法，规定标准剂量是0.9 mg/kg。中国也于2004年批准使用rt-PA治疗急性脑梗死。2008、2009年分别发表了ECASSⅢ试验结果，这是多中心双盲临床试验，再度证实了静脉rt-PA 溶栓治疗的有效性和安全性，在这些试验中溶栓时间窗延长到4.5 h，发现也能使患者获得显著的、中等度的疗效,增加了30%的预后良好的机会，且能改善不同亚型脑梗死患者30 d和90 d的神经功能[2-3]。ECASSⅢ可以说是急性卒中治疗中的一个新的里程碑。在一项对rt-PA溶栓临床试验的分析中(Cochrane系统评价，包括8个随机对照试验(2 889例患者)发现,静脉rt-PA 溶栓时间窗延长到6 h，可增加致死性颅内出血率(OR=3.60,95%CI=2.28～5.68),但可显著降低远期病死率或残疾率(OR=0.80,95%CI=0.69～0.93),即每治疗1 000例患者将减少55例死亡或残疾[4]。另一项2010 年发表的荟萃分析也表明，脑梗死患者发病4.5 h 内应用rt-PA 溶栓治疗可使其获益，超过这一时间窗进行溶栓的风险可能高于获益[5]。但随着影像学的发展，近来也有研究报道认为，如果磁共振灌注加权成像/弥散加权成像失匹配>20% ，可以考虑将溶栓时间窗延长至6.0 h[6]。另有报道显示不同种族人群可能对rt-PA的最佳用量不一致。2003 年日本在其国内进行了对3 h 内急性脑梗死的rt-PA 静脉溶栓治疗的大规模开放试验,选择剂量0.6 mg/kg,最大剂量60 mg，发现其安全性和有效性结果与NINDS试验相似。故日本指南推荐rt-PA静脉溶栓剂量为0.6 mg/kg,最大剂量60 mg[7]。2012年我国陈宝龙等[8]研究报道，纳入69例急性缺血性卒中患者，采用静脉rt-PA(0.9 mg/kg,最大剂量90 mg)溶栓治疗,同时加用自由基清除剂依达拉奉,也得到了与NINDS试验相似的结果。

2联合药物治疗

急性缺血性卒中应用rt-PA的效果与血栓溶解的速度和程度以及动脉再通有关[9-11]。研究表明，仅有20%～30%患者在静脉rtPA治疗2 h内经颅多普勒超声提示会有完全的血管再通，60%的患者仅部分再通，而再通后又有34%的患者会再闭塞[12-13]。再闭塞会导致神经功能恶化以及更高的医院病死率，因此迫切需要能安全放大rt-PA疗效并便于完成的治疗方法。虽然目前指南不推荐在溶栓24 h内应用抗血小板药物或抗凝药物，但为了防止再通的血管再闭塞，增加rt-PA的疗效，众多学者对联合应用抗血小板聚集药物及抗凝药物如肝素等进行了大量研究，但在具体剂量、治疗时间窗及何种药物更安全有效等方面尚未取得一致意见[14]。

研究表明，大量凝血酶在血栓形成的同时被结合在纤维蛋白血栓中，因此血栓溶解后就会有大量的凝血酶被释放出来，这可导致血栓溶解后的高凝状态、血栓再形成及血管再闭塞，所以这也是部分研究者在溶栓后采用抗凝治疗的依据。但常用抗凝剂如肝素、低分子肝素由于相对分子质量大，仅能拮抗血液中的凝血酶，对结合在血栓中的凝血酶很难发挥抗凝作用[15]。

阿加曲班是凝血酶抑制剂，选择性抑制自由的和结合的凝血酶[16-17]，它可直接灭活凝血酶，既能结合血液循环中的凝血酶还能结合凝结血块中的凝血酶，而肝素只能结合血液循环中的凝血酶[18]；另外，可间接抑制凝血酶的产生，治疗剂量下对血小板功能无影响，不会像肝素那样导致血小板减少；对凝血酶原具有高度的选择性，不像肝素和肝素类似物[19]那样需要辅助因子抗凝血酶才能发挥抗凝作用。因此，阿加曲班可以用于抗凝血酶缺乏或功能低下患者的抗凝。而且，因其与活化部分凝血酶时间(activated partial thromboplas tintime,APTT)或活化凝血时间(active clotting time,ACT)有良好的相关性[20]，其效果和安全性可以预测。阿加曲班还有以下优点[21-23]：①半衰期39～51 min，且不受性别、年龄和肾功能的影响，允许在出血的病例中快速抵消它的作用，停药后2～4 h内APTT恢复正常，故容易控制药物抗凝水平；②它在相当宽的剂量范围内或抗栓浓度范围内无出血等不良反应。③无免疫原性，不像肝素会产生抗体，也不像肝素类似物和低分子肝素那样会与肝素抗体发生交叉反应，不产生任何中和或非中和抗体，效价恒定。目前，日本、韩国已批准阿加曲班可以用于急性脑血栓形成和慢性动脉闭塞症；美国食品和药物管理局也批准阿加曲班可以用于肝素诱导的血小板减少症患者，预防其血栓形成；加拿大也批准应用于临床[24]。

阿加曲班单独应用、联合溶栓药物或阿司匹林应用的安全性已在急性心肌梗死的患者中得到证实[25-27]。在一项阿加曲班、阿司匹林分别联合静脉溶栓治疗急性心肌梗死的随机对照试验中，与阿司匹林比较，应用阿加曲班使冠状动脉再灌注的发生率更高[28]。在动物卒中模型中，阿加曲班通过改善微循环血流、提高血管再通的速度和完全性以及阻止再闭塞而增加了rt-PA的疗效，并且安全[29-31]。阿加曲班和静脉溶栓联合治疗卒中的临床研究报道于2012年1月，Barreto 等[32]在Stroke杂志发表一项“阿加曲班-rtPA卒中研究”的临床结果表明，在标准剂量静脉rtPA治疗期间，应用阿加曲班100 μg/kg静脉注射后再持续静脉48 h治疗，在近端颅内动脉闭塞导致的中度神经功能缺失的65例患者中，4例患者发生了有意义的颅内出血(6.2%，95%CI=1.7～15.0)，其中3例是症状性脑出血(4.6%，95%CI=0.9～12.9)；7例(10.8%)患者在最初7天内死亡；在2 h的监测期间，47例经颅多普勒超声中有29例(61.7%)再通，其中完全再通19例(40.4%)，部分再通10例(21.3%)。与既往研究报道比较，这一联合治疗方法可能是安全的；两者联合比单纯应用rtPA能使更多的闭塞血管完全再通。该研究结果的发表为安全提高急性缺血性卒中溶栓治疗效果，提高血管再通的速度和完全性、减少再闭塞提供了很好的前景。目前国内尚未见相关研究报道，我们正在研究探讨之中。

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(本文编辑：许卓文)

[中图分类号]R743.33

[文献标志码]A

[文章编号]1007-3205(2016)03-0355-03

[作者简介]刘静(1973-)，女，河北唐山人，河北省唐山市工人医院主任医师，医学博士，从事神经危重症及免疫性疾病诊治研究。*通讯作者。E-mail:Yibin07@sina.com

[基金项目]河北省医学科学研究重点课题(20120184)

[收稿日期]2015-09-06；[修回日期]2016-01-11