连续腹腔灌洗治疗重度急性胰腺炎的系统评价

田 晓， 张红梅， 刘建军， 于明忠， 夏春辉

连续腹腔灌洗治疗重度急性胰腺炎的系统评价

田 晓， 张红梅， 刘建军， 于明忠， 夏春辉

目的 评价连续性腹腔灌洗治疗重度急性胰腺炎(SAP)的有效性及安全性。 方法 计算机检索Medline、Embase、Central、CBM、万方、CNKI和VIP数据库，以死亡率为主要结局指标，以并发症发生率、中转手术率、住院时间和住院费用作为次要结局指标。 结果 共纳入17篇随机对照研究，包括962位受试对象。Meta分析结果显示，腹腔灌洗能显著降低SAP的病死率[RR=0.45，95%CI(0.33,0.63)，P<0.01]，各研究间无统计学异质性(I2=8%，P=0.37)。对于其他次要结局指标，腹腔灌洗组与常规治疗组比较，差别有统计学意义(P均<0.05)。 结论 连续性腹腔灌洗对SAP患者可产生有利影响，但由于纳入文献的方法学质量较低，本系统评价的结论还有待进一步证实。

胰腺炎； 腹腔灌洗； *输注, 胃肠外； 计算机系统

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是常见的危重疾病，世界人均年发病率4.9/1 000 000～73.4/1 000 000[1-2]。在美国，每年因AP产生的直接住院医疗费用在20亿美元以上[3]。其中，约20%的AP患者最终发展成重度急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)，死亡率可达20%[4]。研究发现，大多数SAP患者合并含有大量生物活性物质的腹水(pancreatitis-associated ascitic fluid，PAAF)，而腹水中的生物活性物质可能是导致SAP患者多脏器功能衰竭甚至死亡的原因[5-6]。鉴于PAAF的毒性作用，对腹腔灌洗是否能改善SAP患者预后的研究从未停止过。上世纪80年代的随机对照试验研究(randomized controlled trials，RCTs)提示，腹腔灌洗并不能降低SAP患者的病死率[7-9]。但近年来的动物实验和临床研究却得出相反的结论[10-12]。因此，本研究采用系统评价的方法，旨在比较持续腹腔灌洗与常规治疗对SAP的有效性与安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 RCTs，无论是否采用分配隐藏。

1.1.2 研究人群 明确诊断为SAP的患者，其年龄、性别、民族、国籍、病因、病程不限。

1.1.3 干预措施 腹腔灌洗组在常规治疗的基础上实施连续腹腔灌洗治疗，灌洗液可以为平衡盐溶液、生理盐水、乳酸林格氏液或腹膜透析液。常规治疗组仅给予常规治疗，包括禁食水、胃肠减压、液体复苏和脏器保护、应用胰酶抑制剂、营养支持、血液滤过和中药治疗，必要时应用抗生素等。

1.1.4 结局指标 (1)主要结局指标：死亡率；(2)次要结局指标：并发症发生率，中转手术率，住院时间及医疗费用。

1.1.5 排除标准 (1)重复发表文献；(2)原始数据不能用或研究类型无法确认，联系原文作者也不能获取者；(3)无法获取全文；(4)对于同一研究报告不同结果的多篇文献，仅纳入有可用数据的文献。

1.2 检索策略 计算机检索Medline、Embase、Central、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、中国科技期刊数据库(VIP)和临床试验注册网站：中国临床试验注册中心(http://www.chictr.org/cn)、Clinical Trials.gov (www.clinicaltrials.gov/)，Current Controlled Trials (www.controlled-trials.com/)。检索时限至2016年5月。此外，通过手工查找参考文献、引文的方式获取所需文献。Medline检索式见图1。

1.3 纳入试验的筛选 由2名评价员基于上述入选标准，独立根据题目或摘要信息对文献进行筛查并剔除重复文献。通过阅读所获文献的题目和摘要，排除不符合纳入标准文献。对符合纳入标准文献通过阅读全文，决定是否最终纳入。交叉核对纳入文献结果，如遇分歧请相关专家讨论评价是否纳入。文献排除的原因被明确记录，并创建排除原因列表。如果1篇文献有多条排除原因时，仅列出最主要的原因。

1.4 数据萃取 设计专门的资料提取表格，由2名评价员分别对符合纳入标准的文献萃取信息，主要内容包括：(1)文题、作者、发表日期、文献来源；(2)研究对象的基本资料；(3)干预措施；(4)结局指标；(5)评价偏倚风险的信息等。资料提取后互相核对，如遇分歧讨论解决或由相关专家进行裁定。缺乏的资料尽可能与作者联系获取。

1.5 偏倚风险评价和GRADE证据分级 依照Cochrane系统评价员手册5.1.0推荐的偏倚风险的评价方法，由2名评价员独立进行评价，如遇分歧讨论解决或由专家裁定[13]。根据干预措施的特点很难实施盲法，因此评价内容包括：(1)随机方法是否正确；(2)是否采用分配隐藏，分配隐藏是否充分；(3)结果数据的完整性，主要评价是否描述退出/失访情况，如有失访或退出，是否说明失访原因；(4)是否存在选择性报告研究结果；(5)其他偏倚来源，主要评价基线的可比性。采用GRADE分级对每个结局指标的证据质量进行评估[14]。

1.6 统计学处理 2名评价员独立输入数据，交叉核对，采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3版软件进行Meta分析。二分类变量采用相对危险度(relative risk，RR)，连续性变量采用均数差MD为效应分析统计量，各效应指标均给出其95%可信区间CI。首先判断研究间是否存在临床和方法学异质性，若存在临床和方法学异质性，根据异质性的大小决定能否进行亚组分析，否则仅做描述性分析。若临床和方法学异质性小，则采用χ2检验和I2检验对纳入研究进行统计学异质性检验[13]。若各研究结果间无统计学异质性(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在异质性(P<0.1，I2>50%)，则采用随机效应模型进行Meta分析，并谨慎解释结果。当纳入研究文献≥10个时，绘制漏斗图并应用Stata(12.0)软件进行Egger’s和Begg’s检验判断是否存在发表偏倚[15]。通过排除12年前发表的文献(在急性胰腺炎亚特兰大分级分类系统之前)和采用随机效应模型进行敏感性分析，判断主要结局指标的稳定性[16]。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初检获得相关文献488篇，通过阅读文题、摘要及全文，排除不符合纳入标准的文献后最终纳入随机对照研究17篇，其中英文文献2篇，中文文献15篇[8-9，17-30]。文献筛选过程见图2。

2.2 纳入文献的基本特征 17篇文献共纳入1 041例受试者，单个研究样本量29～166例，发表年限1985～2015年[8-9,17-30]。患者年龄38.7～60.3岁，男性占62.8%。9篇文献在SAP发病72 h内行腹腔灌洗治疗。2篇文献在超声和CT引导下行腹腔穿刺置管[28-30]。大多数腹腔灌洗组患者仅留置1根引流管，直径在7～24 F[8-9,18,20-21,24,26,29-30]。各研究间采用的腹腔灌洗液成分和剂量不完全相同。6篇文献明确提到腹腔灌洗持续时间为3～14 d[20,24,26,30]。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特点

T:治疗组；C:对照组；PTCD管:经皮肝胆道引流.

2.3 纳入文献偏倚风险评价 17篇文献均仅提到“随机”二字，未描述具体的随机方法；2篇文献提到了分配隐藏，3篇文献详细地说明了排除和退出病例，4篇文献判断无选择性报告偏倚，所有纳入文献报告了试验组与对照组基线资料具有一致性[8-9,17-30]。文献偏倚风险评估图见图3。不同结局指标的GRADE分级为低或极低(表1)。

2.4 结局指标分析

2.4.1 死亡率 共13项研究报道了死亡率(n=889)，各研究间无统计学异质性(I2=8%)，腹腔灌洗组中死亡率为8.7%，常规治疗组为20.0%，合并结果显示，腹腔灌洗能降低SAP患者的死亡率[RR=0.45，95%CI(0.33，0.63)，P<0.01]，见图4[8-9,17-18,20-23,26-27,29-31]。以RR作为横坐标，以SE(LogRR)作为纵坐标绘制散点图，定性观察可见图形基本成倒置的漏斗状(图5)。Egger’s(P=0.661)和Begg’s检验(P=0.945)进一步证实存在发表偏倚的可能性小。通过剔除陈旧文献和改用随机效应模型进行敏感性分析，显示合并效应量结果稳定。

2.4.2 并发症发生率 共纳入8项研究，报道了SAP患者腹腔灌洗组中并发症发生率为9.8%，常规治疗组为34.6%，合并分析显示，腹腔灌洗能显著降低SAP患者的并发症发生率[RR=0.62，95%CI(0.46，0.83)，P<0.01，图6]。所有纳入研究均无腹腔灌洗导致腹腔感染的报道[8-9,18,21,25,28-30]。

2.4.3 中转手术率 2项研究报道了SAP患者保守治疗后需开腹手术治疗患者比例，其中腹腔灌洗组中转手术率为7.1%，常规治疗组为31.0%[18,30]。合并分析显示，腹腔灌洗能够显著降低SAP患者中转手术率[RR=0.24，95%CI(0.10，0.58)，P<0.01，图7]。

2.4.4 住院时间 共纳入11项研究，由于组间异质性较大(I2=94%)，故采用随机效应模型进行分析，结果显示腹腔灌洗组SAP患者的住院时间明显降低[MD=-12.99，95%CI(-17.82，-8.16)，P<0.01，图8][8-9,17-19,22,25-28,30]。

2.4.5 医疗费用 共纳入2项研究，合并分析显示，腹腔灌洗组的平均医疗费用较常规治疗组降低1.05万元[RR=-1.05，95%CI(-1.57，-0.54)，P<0.01，图9][18,24]。

3 讨 论

AP早期主要以胰腺局部炎症反应为主要特征，并可能进展成胰腺局部坏死、液化，最终导致脓毒症、DIC、严重代谢紊乱、多脏器功能衰竭，甚至死亡。因此，早期减少炎症介质和内毒素的释放和吸收对改善SAP患者的预后十分重要。本系统评价中的4项研究显示,腹腔灌洗组患者血IL-1，IL-6，IL-8和CRP水平较常规治疗组明显下降，IL-10水平明显升高，由此推断腹腔灌洗可能通过调节炎症介质和抗炎介质水平来降低全身及局部并发症，减少死亡率[17,19,24,28]。9篇研究明确提到腹腔灌洗在确诊SAP的72 h内进行，6篇文献报道了腹腔灌洗持续时间为3～14 d，因此腹腔灌洗应该尽早进行并持续足够的灌洗时间以达到治疗目的[8-9,18,20-21,24,26,29-30]。

本系统评价显示，多数患者可以采用单纯腹腔灌洗，而不需行胰腺坏死组织清除术。有文献报道，SAP患者在实施胰腺坏死组织清除术后的死亡率为55%～81%，而延迟手术治疗可提高患者的生存率[31-32]。因此，腹腔灌洗可能通过减少患者的生理应激来减少并发症包括急性肺损伤、败血症、腹腔内出血、一过性或永久性糖尿病、胰周囊肿或脓肿形成、胰瘘、多脏器功能衰竭等发生率和死亡率。

腹腔穿刺置管对于持续腹腔灌洗是一项必须进行的操作。有系统评价结果显示,腹腔灌洗并不会增加腹腔感染发生率[33]。本系统评价所有纳入研究均无医源性感染报道，提示腹腔灌洗是一项安全可靠的技术。然而，腹腔灌洗是否存在相关的副作用仍需进一步临床验证。 已发表的系统评价认为，腹腔灌洗不能减少SAP患者的死亡率及并发症发生率[33-35]。但这些系统评价纳入研究的对照组既包括仅仅采用保守治疗病例，也包括采用手术治疗的病例，这可能会导致临床和方法学的异质性。而且，以往的系统评价仅仅把死亡率及并发症发生率作为结局观察指标。随着对SAP研究的深入，又有新的随机对照试验发表，因此有必要对腹腔灌洗治疗SAP的效果进行重新评价。

但本系统评价同样存在一定的局限性：(1)纳入文献的诊断标准不统一，既包括无菌性坏死胰腺炎，也包括感染性坏死性胰腺炎；(2)腹腔引流管的直径大小、穿刺部位、置管数量、灌洗液剂量、持续时间等都可能对治疗结局产生影响；(3)纳入文献的方法学质量较低，对随机序列的产生、是否采用分配隐藏、有无不全数据报告、选择性报告和其他偏倚风险的报告不够详细。这些都可能影响本系统评价的最终评价效果；(4)虽然笔者试图通过对文献进行系统检索以尽量避免文献的发表偏倚，但最终纳入文献多数来自中国且单个研究的样本量相对较少，这些都可能降低本系统评价的统计效能。

尽管本系统评价显示，连续性腹腔灌洗不仅能降低SAP患者死亡率、并发症发生率，而且能明显缩短患者住院时间、降低中转手术率及医疗花费，但由于纳入文献存在较高的风险偏倚，因此尚需要进一步评估腹腔灌洗SAP的疗效。在未来的研究中，应采用统一的AP分级、局部及全身并发症的判定标准，这些将有利于规范SAP患者的纳入标准及结局数据的评估分析。此外，要详细报道腹腔灌洗中引流管直径大小、穿刺部位、引流管数目，灌洗开始时机、灌洗持续时间等因素，并可根据胰腺炎的病因、年龄和地区不同进行亚组分析，使研究结果更具有说服力。最后，有必要对其他结局指标如腹腔灌洗治疗SAP的安全性、成本效益、晚期并发症等进行评价。

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(编辑:张慧茹)

Continuous Peritoneal Lavage for Severe Acute Pancreatitis: A Systematic Review

TIAN Xiao, ZHANG Hongmei, LIU Jianjun, XIA Cunhui,YU Mingzhong

Blood Purification Unit, North China University of Science and Technology Affiliated Hospital, Tangshan 063000, China

Objective To assess the efficacy and safety of peritoneal lavage in patients with severe acute pancreatitis. Methods A comprehensive search was performed to identify randomized controlled trials comparing peritoneal lavage with conservative treatment for severe acute pancreatitis. The primary endpoint was all-cause mortality, while the secondary endpoints included complications rate, proportion of need for operation, length of hospital stay, and medical costs. Results A total of 962 patients from seventeen studies were subjected to meta-analysis. Peritoneal lavage did significantly decrease the mortality (Relative risk, 0.45; 95% confidence interval, 0.33～0.63;P<0.01), with low heterogeneity among the studies (I2=8%,P=0.37). Peritoneal lavage also appeared to significantly alter those other meta-analysis endpoints. Conclusions This analysis suggests that peritoneal lavage show robustly beneficial effect in patients with severe acute pancreatitis. However, the results of this analysis should be interpreted with caution due to the general high risk of bias in these trials.

pancreatitis； peritoneal lavage； *infusions, parenteral； computer systems

2016-03-29

华北理工大学附属医院 血液净化科，唐山 063000

田 晓(1973-)，女，副主任医师，医学硕士

于明忠. Email:xiaoxiao960327@163.com

R459.5； R576

A

1672-4194(2016)06-0392-08