人参皂苷Rg1对心血管系统和神经系统药理作用的研究进展

董艳红　胡婷婷　代良萍　谢晓芳　彭成

【摘要】人参皂苷Rg₁是人参中的重要成分之一。现代药理学研究显示人参皂苷Rg₁在对人体的很多方面具有很强的药理活性，特别是在心血管系统和神经系统。本文通过检索近10年来人参皂苷Rg₁心血管系统和神经系统药理研究文献，综述人参皂苷Rg₁在此两个方面的药理作用，结果表明人参皂苷Rg₁在心血管系统有保护心肌细胞、抗心肌缺血和促血管再生作用；对神经系统有抗脑缺血再灌注损伤、益智、抗神经细胞氧化损伤的作用，为其药物开发提供依据。

【关键词】人参皂苷Rg₁；药理作用；心血管系统；神经系统；研究进展

【中图分类号】R285文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2016）03-0030-03

人参皂苷Rg₁（Ginsenoside Rg₁）分子式为C42H72O14，分子量为801.08g/mol，结构式如图1所示，是中药人参、三七等人参属药材的主要药理活性成分之一，属于人参三醇类成分。现代药理研究发现人参皂苷Rg₁具有多个方面的生物学活性，尤其对心血管系统和神经系统有显著调节作用。本文将通过整理近10年公开发表的文献报道，综述人参皂苷Rg₁调节心血管系统和神经系统的药理作用，总结生物学活性特点。

1 对心血管系统的作用

1.1 保护心肌细胞 人参皂苷Rg₁对多种原因所致心肌细胞损伤具有保护作用。心肌肥厚即心肌的蛋白含量增加，细胞体积变大，是心力衰竭的重要病理表现之一，抑制或逆转心肌肥厚对改善心脏功能具有重要意义。姜文大等[1]给予股动脉结扎致心室肥厚大鼠灌胃人参皂苷Rg₁1、2、4mg/kg，连续11周，结果Rg₁1.4 mg/kg均能显著降低大鼠心脏质量指数和左心室质量指数，同时降低左心室收缩压、左心室舒张末压、左心室内压最大升降速率。鲁美丽等[2-3]对异丙肾上腺素（ISO）5mg/kg腹腔注射致心肌肥厚大鼠灌胃人参皂苷Rg₁2、4mg/kg，结果可明显降低大鼠全心质量指数和左心室质量指数，改善心脏形态学变化，使心肌细胞上ANP mRNA表达和CaN蛋白表达均不同程度降低。李铁成等[4]以人参皂苷Rg₁15、30、60mol/L作用于葡萄糖诱导的大鼠心肌细胞肥大模型，结果Rg₁30、60mol/L可使肥大心肌细胞活力升高，细胞内[Ca.2+]i瞬间变化的峰值降低，且其对胞内Ca.2+的抑制作用与维拉帕米相似。王琰[5]等采用100μg/L肿瘤坏死因子（TNF-α）诱导体外培养大鼠心肌细胞肥大，再给予15μmol/L人参皂苷Rg₁作用48h，结果使心肌细胞体积和细胞蛋白含量下降，并可降低细胞ANP mRNA、TLR4 mRNA表达降低、lkBα蛋白含量升高。鲁美丽[6]等发现人参皂苷Rg₁25、50 mol/L可有效改善脂多糖（LPS）诱导的体外培养大鼠乳鼠心肌细胞肥大，机制与抑制心肌细胞内[Ca.2+]i瞬间峰值增大和钙调磷酸酶表达增加有关；严广华等[7]研究发现，在脂多糖（LPS）诱导心肌细胞损伤前给予细胞人参皂苷Rg₁10、40μmol/L预处理12h，可使心肌细胞搏动频率和细胞存活率都提高，同时减少细胞漏出乳酸脱氢酶（LDH）含量和减少细胞分泌肿瘤坏死因子（TNF-α）。邬丹丹等[8]采用10μmol /L异丙肾上腺素（ISO）诱导体外培养乳鼠心肌细胞肥大，再以12.5、25、50μmol /L人参皂苷Rg₁作用30min，结果25、50μmol /L能使心肌细胞体积减小，使总蛋白含量降低，使心肌细胞（ANP）mRNA、p65 蛋白表达下调和过氧化物酶体增殖活化受体γ辅助活化因子1α（PGC-1α）蛋白表达上调，且呈剂量相关性。廖景光等[9]对H9C2细胞缺氧/复氧模型给予丹参酮IIA、人参皂苷Rg₁或二者混合物，结果丹参酮IIA与人参皂苷Rg₁联合用药组细胞活力明显增高，并上调Bcl-2和下调Bax表达，显示对缺损伤心肌细胞有抗细胞凋亡作用；Zhu 等[10]研究发现，人参皂苷Rg₁可通过增加SOD活性、减少活性氧及抑制细胞内 Ca.2+超载，对缺氧/复氧刺激的大鼠心肌细胞起到保护作用。

1.2 抗心肌缺血和促血管再生 金岩等[11]给予左冠状动脉结扎致急性心肌梗死大鼠腹腔注射人参皂苷Rg₁1、5mg/kg，1次/d，连续2周，结果在3、7、10、14d检测显示，人参皂苷Rg₁的两个剂量组均可使梗死区的血管生成数量稳定持续增加，脑组织血管内皮生长因子（VEGF）、缺氧诱导因子（HIF-1α）mRNA表达随缺血时间延长呈增高趋势，至14d时VEGF出现停止或下降，而HIF-1α继续升高。张庆勇等[12]的研究也显示，人参皂苷Rg₁5、10 mg/kg 腹腔注射可明显减少冠脉结扎致心肌梗死大鼠的心肌梗死面积，且人参皂苷Rg₁10 mg/kg 可提高大鼠血清SOD 、GSH-Px活性，降低丙二醛（MDA）含量，提示其抗心肌缺血作用除与调节血管活性因子和缺氧相关因子有关外，还与抗氧化损伤有关。张庆勇等[13-14]采用左冠状动脉结扎法制备造鼠急性心肌缺血模型，然后腹腔注射人参皂苷Rg₁5、10、15mg/kg，结果10、15mg/kg组心肌梗死面积明显减小，微血管密度明显增加，且血管内皮生长因子、血管内皮细胞生长因子受体R1、血管内皮细胞生长因子受体R2含量和磷酸化蛋白激酶B活性均增强，同时明显降低心肌一氧化氮（NO）含量；杨敏等[15]研究也显示，人参皂苷Rg₁对此动物模型可通过上调血管内皮生长因子和血管内皮生长因子受体Flk-1的表达促进血管再生和缺血心脏功能的恢复。

2 对神经系统作用

2.1 抗脑缺血再灌注损伤 郑国庆等[16-19]采用线栓法制作大鼠脑缺血再灌注模型，再给予腹腔注射人参皂苷Rg₁40、20、10mg/kg， 2次/d，连续3d，结果Rg₁20、40mg/kg可使损伤脑组织水通道蛋白-4（AQP4）和伊文思蓝（EB）的表达先增加后减少，72h达到最高峰，同时40mg/kg人参皂苷Rg₁能显著改善大鼠神经功能缺损症状，使CA1区细胞排列整齐，间质水肿程度减轻；10、20、40mg/kg均能减轻脑细胞内粗面内质网肿胀度和线粒体嵴断裂程度、使半胱氨酸天冬氨酸3（Caspase-3）表达和NO、iNOS含量降低，同时nNOS含量增高；人参皂苷Rg₁20、40mg/kg使神经元存活数量增加，同时增加Bcl-2蛋白表达而降低Bax蛋白表达。于利等[20-21]通过右侧大脑中动脉栓塞法制备大鼠脑缺血模型，然后给予人参皂苷Rg₁腹腔注射10、20、40mg/kg，结果可提高大鼠神经功能缺损评分，降低多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）-1、肿瘤坏死因子受体（TNFR）-1的表达。Zhou[22]等采用颈外动脉尼龙丝制备缺血再灌注大鼠，于模型制备前连续3天腹腔注射人参皂苷Rg₁20 mg/ kg，能够显著降低造模后大脑血脑屏障的通透率，也同时降低脑组织水通道蛋白-4（AQP4）表达。Xie[23]等对给予大脑中动脉闭塞致缺血再灌注损伤大鼠腹腔注射人参皂苷Rg₁40mg/kg，连续21天，也能显著减少大鼠脑梗死面积，降低大鼠血脑屏障通透率，并明显下调脑组织蛋白酶激活受体-1（PAR-1）蛋白表达。张壮等[24]发现，人参皂苷Rg₁3.13、1.56、0.87μmol/L对缺氧/缺糖损伤的神经细胞和星形胶质细胞可显著降低LDH的漏出量。

2.2 益智 王玉珠等[25]给予正常大鼠灌胃人参皂苷Rg₁20mg/kg，1次/d，连续3d，结果可使大鼠海马环腺苷酸（cAMP）水平升高、使海马和脑皮质磷酸化cAMP反应原件结合蛋白（p-CREB）增强，海马磷酸二酯酶（PDE）活性降低。王茜等[26]对C57BL/6N小鼠预防性给予腹腔注射人参皂苷Rg₁10mg/kg，连续3d，再腹腔注射1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）致小鼠帕金森症（PD），结果人参皂苷Rg₁可使小鼠PD症状减轻，黑质区 TH阳性细胞数明显增多，FADD、FLIP及Caspase-3阳性细胞数明显减少，胞浆染色浅；FADD、FLIP和Caspase-3蛋白表达水平降低。王敏等[27-28]给予21d龄SD大鼠饮用含有醋酸铅30 mg/k的生理盐水以使铅中毒，染铅后第2d开始给予腹腔注射人参皂苷Rg₁5、15 、45 mg / kg，1 次/d，连续2周，结果可降低染铅幼鼠血和脑铅含量，通过Y-迷宫实验及Morris 水迷宫实验显示45 mg/kg人参皂苷Rg₁分别可明显减少铅中毒大鼠达到学会所用的时间及增加大鼠穿越平台的次数。

2.3 抗神经细胞氧化损伤 宋姌等[29]采用束缚合冷水游泳方法制备大鼠慢性疲劳综合症模型，每天灌胃给予人参皂苷Rg₁60mg/kg，6周，结果可使大鼠体重减轻、自发活性减少、抑郁等症状改善，并且减轻大鼠脑组织脂质过氧化物的沉淀。杨璐萌[30]以6mg/kg人参皂苷Rg₁饲喂小鼠，3次/d，连续12个月，结果明显降低小鼠脑组织中H2O2、羰基化蛋白质含量，提高SOD活性，降低神经元细胞中脂褐素的积累，减少线粒体结构的衰老损伤。Zhu等[31]给予D-半乳糖致衰老大鼠腹腔注射人参皂苷Rg₁20 mg/kg，连续28d，结果能够显著增加衰老大鼠海马SOX-2表达和减少Aeg-1表达，提高海马细胞增殖能力；提高抗氧化酶GSH-Px以及SOD活力；降低前炎性细胞因子IL-1b， IL-6 以及 TNF-α分泌；增加端粒酶长度及活性；下调成年大鼠海马中细胞衰老相关基因p53、p21、p19 mRNA的表达。

He等[32]研究发现，人参皂苷Rg₁以5μM、20μM、60μM作用于氧糖剥夺致大鼠原代培养海马神经元损伤24h，结果20μM、60μM能够有效降低细胞内钙离子浓度和神经元型一氧化氮合酶活力，抑制海马细胞的凋亡。彭成等[33]对原代培养正常大鼠大脑皮质神经细胞给予人参皂苷Rg₁1、2、4 mg/ml作用30min，结果可不同程度增加正常神经细胞元LDH含量和细胞内SOD活力，降低细胞内ACP和MDA含量。

综上，人参皂苷Rg₁在心血管系统和神经系统可通过多靶点、多途径调节系统功能或直接对组织有保护作用，是其人参益气固脱药效的重要作用机制，同时也为人参皂苷Rg₁在防治心血管疾病和神经疾病相关药物开发提供了科学依据，尤其在对缺血缺氧性损伤方面是其重点。然而，纵观近年研究文献，研究仍比较浅显，分子作用靶点不太清晰。在今后的研究中，可以缺血性损伤或缺氧性损伤为核心，采用激光共聚焦技术、膜片钳技术、细胞生理记录等技术，有针对性开展人参皂苷Rg₁对心脏或神经系统保护作用研究，最终为开发防治心肌梗死、缺血性脑梗死等临床常见病的一类新药提供更多依据。

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（收稿日期：2015.12.18）