鼠神经生长因子治疗中重度颅脑损伤的有效性和安全性

李培建 王康 袁晓敏 富延斌 孟景山 徐如祥

·临床研究·

鼠神经生长因子治疗中重度颅脑损伤的有效性和安全性

李培建 王康 袁晓敏 富延斌 孟景山 徐如祥

目的观察注射用鼠神经生长因子治疗中重度颅脑损伤的临床疗效及安全性。方法选取自2012年2月至2015年12月陆军总医院附属八一脑科医院一病区接诊的60例中重度颅脑损伤患者作为研究对象，按随机数字表分为观察组30例和对照组30例，对照组进行常规方法治疗，观察组在对照组的基础上再肌内注射鼠神经生长因子，30 μg/次，每日1次，治疗时间为3周，所有患者随访3个月。治疗前、治疗3周、随访3个月进行格拉斯哥昏迷（GCS）评分、格拉斯哥结果（GOS）评分、日常生活能力（ADL）评分、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分，记录ICU住院天数，统计死亡率，评判两组临床疗效。结果观察组和对照组治疗3周、随访3个月的GCS、ADL、MoCA评分较治疗前明显升高，F=3.664、11.827、9.667和3.028、9.808、8.623，P＜0.05或P＜0.01，且观察组治疗3周GCS、ADL、MoCA、GOS评分高于对照组，且差异均有统计学意义（t=3.526、3.665、3.862、3.448，P＜0.05），随访3个月ADL评分高于对照组，且差异有统计学意义（t=3.472，P＜0.05）。观察组的临床总有效率为86.7%，高于对照组的60.0%，且差异有统计学意义（χ2=6.393，P＜0.05），两组患者ICU停留时间差异无统计学意义（t=0.339，P＞0.05）。结论注射用鼠神经生长因子治疗中重度颅脑损伤疗效确切且安全性良好，能够快速促进神经功能缺损恢复，且对合并颅神经损伤也有积极影响，值得临床推广使用。

颅脑损伤；颅神经损伤；鼠神经生长因子；治疗结果；安全性

神经生长因子（nerve growth factor，NGF）是最早发现的神经营养因子之一。二十年来，国内外对NGF的作用机制和临床应用进行了多方面的研究。NGF对颅脑损伤的保护和修复作用主要归因于其对相应受损神经元的修复作用。它具有促进神经元分化，保护效应神经元，诱导神经纤维定向生长和再生等多种效应。其相关机制已经有很多文献进行了阐述[1-3]，主要是通过抗氧自由基、减少一氧化氮的毒性作用、降低Ca2+超载以及抑制神经元凋亡等途径来保护神经元，减轻颅脑受伤后的继发脑损伤。NGF这方面的临床应用在国内较多。韩宗利等[4]对30例颅脑损伤患者静脉滴注NGF，间隔12 h给药，连续治疗28 d，在治疗结束后及3个月后分别进行格拉斯哥预后（glasgow outcome scale，GOS）评分。结果发现，NGF组的GOS评分方面明显优于对照组，并且随着时间的延长，患者神经功能有进一步的改善。提示外源性NGF可能通过与脑内其受体结合而发挥作用，并且在后续的康复过程中仍然起着一定的作用。此研究中，NGF的应用过程中未见不良反应，说明外周静脉持续给药是NGF的一种安全有效的给药方式。此外，齐辉等[5]利用NGF肌内注射来治疗重型颅脑损伤患者，连续治疗28 d后，患者神经功能亦明显得到改善，预后也较对照组良好。并且也未观察到与NGF有关的不良反应。本研究旨在观察注射用鼠神经生长因子治疗中重度颅脑损伤及合并颅神经损伤患者的临床疗效及安全性，为临床应用提供理论依据。

资料与方法

一、对象

选取自2012年2月至2015年12月陆军总医院附属八一脑科医院一病区接诊的60例中重度颅脑损伤患者作为研究对象，按随机数字表分为观察组30例和对照组30例。观察组中男性15例，女性15例，年龄18～79岁，平均年龄（41.4±7.3）岁，其中脑挫裂伤12例，硬膜外血肿6例，视神经损伤4例。对照组中男性16例，女性14例，年龄19～79岁，平均年龄（40.6±6.5）岁，其中脑挫裂伤13例，硬膜外血肿5例，硬膜下血肿7例，颅内血肿5例，手术清除血肿10例，保守治疗20例，格拉斯哥昏迷（glasgow coma scale，GCS）评分为5～12分，平均（8.69±2.58）分，合并动眼神经损伤5例，面神经损伤5例，视神经损伤3例，两组患者性别、年龄、损伤类型、GCS评分及合并颅设计损伤差异无统计学意义，具有可比性。

二、病例选择标准

纳入标准：（1）符合颅脑损伤诊断标准，影像学及GCS评分诊断为中、重度颅脑损伤，伴有颅神经损伤患者优先入组；（2）开始接受治疗距受伤时间在72 h之内；（3）未接受其他种类的神经保护剂治疗（如神经节苷脂、依达拉奉、脑活素、其他神经生长因子等）；（4）同意接受治疗和随访。

排除标准：（1）贯通性颅脑损伤；（2）双侧瞳孔散大、固定；（3）任何脊髓损伤者；（4）已发生癫痫或有癫痫史的患者；（5）患有神经胶质瘤的患者；（5）已知或有CT证据的既往严重脑损伤；（6）在试验开始前1个月内及试验期间参加其他任何药物试验者；（7）临床病情不稳定（氧分压＜60 mmHg或SBP＜90 mmHg，或二者兼有）；（8）既往严重慢性病史，如原发性高血压、冠心病、肺结核、肝肾功能不全等，严重精神疾病、痴呆；（9）过敏体质，过敏史；（10）妊娠或哺乳期；（11）可能因精神障碍或其他特殊情况影响完成试验者。

剔除标准：（1）入院后24 h死亡者；（2）不符合入选标准和病例报告表记录不规范的病例；（3）非因不良反应或疗效不佳而退出试验的病例。

三、研究方法

对照组进行常规方法治疗 （不使用其他神经营养和保护类药物），包括降低颅内压、抗感染、改善微循环、扩血管药物及预防并发症治疗等，观察组在对照组的基础上再肌内注射苏肽生[舒泰神（北京）生物制药股份有限公司生产]，30 μg/次，溶解于2 ml 0.9%氯化钠溶液中，1次/d，治疗时间为3周，合并其他疾病必须继续服用/使用其他药物和治疗方法。

四、观察指标

治疗前后观察患者一般临床症状变化情况，治疗前、治疗3周、随访3个月进行GCS评分、GOS评分、日常生活能力（activity of saily living scale，ADL）评分、蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）评分，记录ICU住院天数，统计死亡率，评价两组的临床疗效：治疗后临床症状、体征消失，颅神经功能恢复正常为痊愈；症状、体征改善，颅神经功能部分恢复为好转；症状、体征无变化，颅神经功能无恢复为无效。总有效率=（痊愈病例数+好转病例数）/总病例数，进行血常规、尿常规、肝功能、肾功能和心电图检查评价临床应用安全性，记录各种可能与用药有关的药物不良反应。

五、统计学分析

将数据录入SPSS17.0进行统计分析，患者疗效例数等计数资料以率表示，采用χ2检验，临床评分等计量资料以均数±标准差表示，组间比较及两组间比较进行t检验，多组间比较采用F检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

结果

一、两组患者治疗前后各量表评分结果

观察组和对照组治疗3周、随访3个月GCS、 ADL、MoCA评分较治疗前升高，且差异均有统计学意义，且观察组治疗3周GCS、ADL、MoCA、GOS评分均高于对照组，且差异均有统计学意义，随访3个月ADL评分高于对照组，且差异有统计学意义（表1）。

二、两组患者临床疗效比较

观察组的临床总有效率为86.7%，高于对照组的60.0%，且差异有统计学意义。两组患者ICU停留时间差异无统计学意义（表2）。

三、不良反应

两组患者试验过程中均未出现与其相关的不良事件，治疗前后部分实验室指标出现轻度异常，如血常规、肝肾功能异常，但并无证据证明与用药有关，经对症处理后好转，无一例患者因不良反应中断治疗。

表1 两组患者治疗前后各量表评分结果（分，±s）

表1 两组患者治疗前后各量表评分结果（分，±s）

注：与对照组比较，ta=3.526，tb=3.665，tc=3.862，td=3.472，te=3.448，均P＜0.05

GCS ADL MoCA GOS观察组 8.75±2.55 4.85±13.84 2.05±6.46 -13.55±3.43a 68.32±35.64b 24.43±11.55c 4.33±0.95e14.35±2.26 93.58±30.66d 25.58±9.18 4.67±0.86 3.664 11.827 9.667 1.228＜0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＞0.05对照组 8.69±2.58 4.78±15.92 2.00±6.68 -11.96±3.72 54.55±40.21 17.50±12.97 3.68±1.04 13.91±2.37 79.09±35.04 24.45±10.09 4.18±1.10 3.028 9.808 8.623 3.007＜0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.05组别n 30 30治疗前治疗3周随访3个月组内F值或t值组内P值治疗前治疗3周随访3个月组内F值或t值组内P值

表2 两组患者临床疗效比较

讨论

颅脑损伤一种复杂的病理及生理性的改变，易合并颅神经损伤、微循环障碍、能量代谢障碍、氧自由基攻击以及细胞凋亡等导致颅神经发生不同程度的变性、坏死，具有较高的死亡率和致残率，尤其中、重度颅脑损伤，损伤后产生的广泛性脑水肿及脑肿胀是颅脑外伤的主要死亡原因之一[6]，存活患者中相当多的患者常留有严重的功能障碍，严重影响患者生活质量。治愈或减轻后遗症是目前神经科医生面临的重要课题。优于多数颅神经经颅底的孔道通过，颅脑损伤时易发生颅神经损害，包括视神经、动眼神经、面神经等。本文研究显示，60例中重度颅脑损伤患者共计出现了26例颅神经损伤，约占43.33%，因而，颅脑损伤合并颅神经损伤应在临床加以关注。

颅脑损伤对神经纤维造成直接破坏，及伤后出现的脑水肿、脑缺血、脑缺氧、颅内压增高等继发性病理性改变，可损伤脑源性干细胞，进一步破坏濒危神经纤维，是造成损伤和神经功能障碍的重要原因，同时脑源性干细胞向神经元分化受到抑制，导致患者康复速度减慢。研究表明，结构完整的神经元通过有效干预，其活性和功能可以重建，促进神经功能完全恢复[7]。因而，神经细胞活化剂在脑损害的病理恢复过程中起积极的作用。鼠神经生长因子最早由研究者在小鼠内发现，对神经细胞的发育、成熟、分化及存活具有重要作用，具有神经元营养和促突起生长双重生物学功能，因而，有可能成为颅脑损伤非常有希望的治疗药物[2,8]，能够有效保护受损的神经元，抑制神经元凋亡，加快神经纤维再生速度，从而改善中枢神经再生修复功能，被众多临床医师作为增强中枢神经元再生能力的首选药物[9-10]，同时Yang等[11]研究发现NGF等外源性神经营养因子可通过所有下行通路成功促进神经的再生，还可能提高神经元保护的效果，对颅脑损伤合并颅神经损伤具有积极作用。

注射用鼠神经生长因子（苏肽生）是从雄性小鼠颌下腺提取的高活性NGF，具有较高同源性，肌肉注射提供了有效、足量的外源性神经生长因子，从而保护感觉神经元和交感神经元，减轻伤害的程度，促进再生神经纤维生长，改善缺损的神经功能[12]。本研究显示，观察组和对照组治疗3周、随访3个月的GCS、ADL、MoCA评分较治疗前明显升高，但观察组治疗3周的GCS、ADL、MoCA、GOS评分明显高于对照组，随访3个月的ADL评分高于对照组，观察组的临床总有效率为86.67%明显高于对照组60%。因而，注射用鼠神经生长因子为一种促进神经损伤恢复药物，可以安全而且有效的应用于颅脑损伤的治疗。

综上所述，注射用鼠神经生长因子是治疗中重度颅脑损伤疗效确切且安全性良好，能够快速促进神经功能缺损恢复，且对合并颅神经损伤也有积极影响，值得临床推广使用。

[1]Hansen-Algenstaedt N,Algenstaedt P,Schaefer C,et al.Neural driven angiogenesis by overexpression of nerve growth factor[J]. Histochem Cell Biol,2006,125(6):637-649.

[2]Jin Y,Ziemba KS,Smith GM.Axon growth across a lesion site along a preformed guidance pathway in the brain[J].Exp Neurol, 2008,210(2):521-530.

[3]Chiaretti A,Antonelli A,Mastrangelo A,et al.Interleukin-6 and nerve growth factorupregulation correlates with improved outcome in children with severe traumatic brain injury[J].J Neurotrauma,2008,25(3):225-234.

[4]韩宗利,王诚,刘胜,等.神经生长因子在颅脑损伤救治中的应用[J].华中医学杂志,2009,33(3):134-136.

[5]齐辉,郑思阳,吴广源,等.神经生长因子治疗重型颅脑损伤的临床观察[J].临床和实验医学杂志,2009,8(7):125-128.

[6]刘明铎.实用颅脑损伤学[M].北京:人民军医出版社,1995: 331.

[7]Palzur E,Vlodavsky E,Mulla H,et al.Hyperbaric oxygen therapy for reduction of secondary brain damage in head injury animal model of brain contusion[J].J Neurotrauma,2004,21(1): 4l-48.

[8]Chiaretti A,Antonelli A,Genovese O,et al.Intraventricular nerve growth factor infusion improves cerebral blood flow and stimulates doublecortin expression in two infants with hypoxicischemic brain injury[J].Neurol Res,2008,30(3):223-228.

[9]Nudo RJ.Mechanisms for recovery of motor function following cortical damage[J].Curr Opin Neurobiol,2006,16(6):638-644.

[10]Chiaretti A,Barone G,Riccardi R,et al.NGF,DCX,and NSE upregulation correlates with severity and outcome of head trauma in children[J].Neurology,2009,72(7):609-616.

[11]Yang JP,Liu XF,Liu HJ,et al.Extracellular signa-regulated kinase involved in NGF/VEGF-induced neuroprotective effect[J]. Neurosci Lett,2008,434(2):212-217.

[12]王英超,孙红梅,董振香,等.注射用鼠神经生长因子[J].中国新药杂志,2007,16(18):1538-1539.

The clinical study of the safety and efficacy of mouse nerve growth factor in treatment of moderate and severe head trauma

Li Peijian,Wang Kang,Yuan Xiaomin,Fu Yanbin,Meng Jingshan,Xu Ruxiang.The Affiliated Bayi Brain Hospital,PLA Army General Hospital,100700 Beijing,China

Xu Ruxiang,Email:zjxuruxiang@163.com

ObjectiveTo observe the clinical study of the safety and efficacy of mouse nerve growth factor for injection in treatment of moderate and severe head trauma.MethodsTotally 60 patients with moderate and severe head trauma in The Affiliated Bayi Brain Hospital,PLA Army General Hospital from February 2012 to December 2015 were included as research subjects.All patients were randomly divided into 30 cases of the observation group and 30 cases of the control group.The control group were received conventional treatment.The observation group were additionally received 30 μg mouse nerve growth factor for injection,once a day,for 3 week,all patients were followed up for 3 months,the GCS,GOS,ADL,MoCA score were recorded before treatment,after 3 weeks treatment and 3 months follow-up,the ICU length of stay,mortality rate were recorded,total clinical efficiency were evaluated.Resultsthe GCS,ADL,MoCA score of the observation group and the control group after 3 weeks treatment and follow-up three months were significantly higher than before treatment,F=3.664, 11.827,9.667 and 3.028,9.808,8.623,P＜0.05 or P＜0.01,and the GCS,ADL,MoCA,GOS score of the observation group after 3 weeks were significantly higher than the control group,t=3.526,3.665,3.862, 3.448,all P＜0.05,ADL score 3-month follow-up were significantly higher than the control group,t=3.472,P＜0.05.the clinical effective rate of the observation group were 86.67%,and the control group were 60%,the difference was significant,χ2=6.393,P＜0.05,the ICU stay was not significantly different between both group,t=0.339,P＞0.05.ConclusionThe mouse nerve growth factor for inject have exact efficacy and good security,can quickly promote the recovery of neurological deficit,and also has a positive effect on the consolidated cranial nerve injury,worthy of clinical use.

Head trauma;Cranial nerve injury;Mouse nerve growth factor;Treatment outcome;Safety

2016-03-24）

（本文编辑：张丽）

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2016.03.002

100700北京，陆军总医院附属八一脑科医院一病区

徐如祥，Email：zjxuruxiang@163.com

李培建,王康,袁晓敏,等.鼠神经生长因子治疗中重度颅脑损伤的有效性和安全性[J/CD].中华神经创伤外科电子杂志,2016, 2(3):132-135.