神经创伤昏迷研究进展

王向宇

·述评·

神经创伤昏迷研究进展

王向宇

王向宇，男，1964年6月20日出生。教授、主任医师。医学博士。硕士生导师、博士生导师、博士后导师。日本香川医科大学留学。上海中欧国际工商学院医院管理文凭班毕业。立个人三等功一次。擅长显微神经外科和颅底外科手术治疗脑肿瘤、脑血管疾病、脊髓病变及部分功能神经外科疾病，尤以脑干、各脑室内、松果体区、基底节区、颅底各区病变擅长。充分利用锁孔手术技术、介入复合手术技术、术中唤醒及电生理监测技术、术中B超技术、导航技术、无脑压板牵拉技术进行脑保护。熟练抢救重型颅脑外伤疾病,对长期昏迷患者的评估和治疗有系列临床研究经验。开展继续医学教育项目“专科医师规范化”研究。连续8年主持国家级继续医学教育项目“颅脑显微外科基本技能培训班”。获全军科技进步二等奖1项（第一作者)，广东省科技进步三等奖1项（第一作者）。在核心期刊上发表论文50余篇（第一作者、通讯作者），其中英文12篇，被SCI收录8篇（影响因子超过20分）。参与编写专著7部。亚洲神经外科医师协会会员、中国研究性医院学会脑血管病专业委员会常委、广东省医师协会神经外科分会副主任委员、广东省医疗行业协会神经外科管理分会副主任委员、广东省医学会神经外科分会常委、广东省医学会创伤学分会常委、广东省抗癌协会神经肿瘤专业委员会副主任委员、广东省中西医结合协会神经肿瘤专业委员会副主任委员、《中华神经医学杂志》编委、《中华神经创伤外科电子杂志》特约编委、《中华创伤杂志》特邀编委、《中国微侵袭神经外科杂志》特邀审稿人、入选国际（SOS）救援中心专科医师库。

颅脑创伤；植物状态；意识障碍

颅脑创伤（traumatic brain injury，TBI）是目前青壮年致死致残的一大重要原因，然而，随着重症医学的发展，越来越多的TBI患者成为永久性植物状态（permanent vegetative state，PVS）而患者能否恢复意识是神经外科医生及患者家属最为关注的问题。

目前所面临的最大的问题是对于长期意识障碍的患者的预后评估一直缺乏有效的手段或评价系统，其次，至今对于意识清醒的评判标准没有统一的共识。过去认为患者意识的有或无类似“开关效应”，而目前的观点则认为，意识不是一个完全“有或无”的现象，意识的变化是一个连续的过程，意识状态的演变包括清醒、嗜睡、最小意识状态、昏迷、永久性植物状态、脑死亡等几个环节组成。患者清醒主要包含两方面内容：觉醒和意识。觉醒是丘脑下部生物钟在脑干上行网状激活系统作用所致，而意识是大脑皮质与非特异性上行激活系统相互作用产生的。植物状态的患者一般为大脑皮质严重受损，而脑干激活系统功能完好，因此，可以自动睁眼，有睡眠-觉醒周期，植物状态很容易被混淆为昏迷，昏迷是觉醒状态、意识内容和主动躯体运动完全丧失的严重意识障碍。昏迷通常具有自限性，通常持续4周左右，昏迷是不断演变的，从脑死亡到完全恢复。昏迷如果超过4周，便被定义为持续植物状态，临床上TBI后昏迷大多数患者在三个月内清醒，如果在12个月内无法清醒，便被定义为PVS。如果持续植物状态没有演变为永久性植物状态，患者也许会进入最小意识状态（minimally conscious state，MCS）。

MCS是近几年来提出的一个新概念，是意识严重受损的一种类型。在临床上MCS不属于昏迷、植物状态的范畴，其预后与昏迷或者植物状态有明显的差别。研究也表明，MCS患者的预后明显好于持续性植物状态的患者[1]。MCS很容易被误诊为PVS。MCS是一种有意识的状态，MCS患者可表现出明确的，不连续的自我感知与感知外界环境的证据。MCS患者也许会出现记忆力、注意力与意图的证据，然而，这些行为可能是短暂的、不连续的。患者无法表现出重复的意识征象是MCS的生物学特点，这也是MCS容易与植物状态混淆的重要原因之一。

因此，Giacino等[2]在 Aspen Neurobehavioral Conference Workgroup的基础上提出了MCS的评判标准，这为以后研究MCS提供了行为学依据。MCS评估的标准：（1）执行简单命令；（2）可用手势或者言语回答“是/否”；（3）有可理解的言语；（4）有目的性的动作而非反射性动作。我国植物人的诊断标准如下：（1）认知功能丧失，无意识活动，不能接受指令；（2）保持自主呼吸和血压；（3）有睡眠-觉醒周期；（4）不能理解和表达语言；（5）能自动睁眼或在刺激下睁眼；（6）可有无目的性眼球跟踪运动；（7）丘脑下部及脑干功能基本保存。以上状态持续1个月以上者即为持续植物状态。尽管MCS与PVS已经有了相应的诊断标准，但是MCS与PVS的误诊率仍然没有改变，误诊率可高达40%[3]，这与两者都一直缺乏系统的评估手段有密切关系[4]。MCS是持续植物状态患者向清醒转变的重要过度阶段，因此，如何评估TBI长期意识障碍患者能否由植物状态向MCS演变并恢复意识是一项十分重要的研究课题。

一、MRI、fMRI及PET在意识障碍患者预后评估中的作用

MRI对于TBI患者MCS的预测具有很高的预测价值，在 TBI患者中，脑干的损害很容易被 MRI所发现，脑干和脑桥被认为是患者不良预后的最主要的标志，有研究者认为脑干的损伤跟患者的不良预后密切相关，尤其是脑干背外侧的损伤预后最差，尤其是当损伤部位是在脑干的双侧背部。Graham等[5]对重型TBI后持续植物状态患者进行病理学研究发现，大部分患者伴有丘脑的损伤。Kampfl等[6]通过42例PVS患者MRI成像显示全部病例都有弥漫性轴索损伤，均有脑白质、胼胝体和脑干背侧损害灶，额颞叶也是最常见的受累部位，但脑干下部的延髓未见明显病灶，认为弥漫性轴索损伤是外伤后PVS原发脑损害的主要形式，其损伤部位是决定患者能不能恢复的最重要因素。国内有研究表明，根据TBI后MRI的分级表现判别预后的敏感性为85.7%，特异性为87.5%，准确率为86.4%，错误率为13.6%[7]。最近影像学的研究表明，TBI长期意识障碍患者的大脑内存在许多功能保留完好的对外有反应的功能区，但并不代表这些患者有意识，因为这些功能区缺乏相应的联系；这些研究强化了意识障碍起因于大脑皮质失联系的理论。因此，目前国外最新的研究主要集中在静息状态及疼痛刺激下，观察昏迷患者在fMRI及PET上的表现，与正常人比较，探讨影响意识障碍的神经皮质联系及神经网络，但结果尚待验证。利用MRI中DTI序列研究上行激活系统在PVS及MCS患者中的差异，仍处于探索性阶段。

二、神经电生理检测在意识障碍预测中的作用

上世纪70年代，Newlon等[8]将各种诱发电位综合起来根据波形和潜伏期分为Ⅰ到Ⅳ级，并命名为：多模式诱发电位（multimodality evoked potential，MEP）。进而比较了它与各个诱发电位与预后的关系。结果显示体感诱发电位（somatosensory evoked potentials，SEPs）的预测优于其他诱发电位，且不受意识水平、睡眠、镇静药物等因素影响[8]。SEPs是目前研究最多的对意识障碍患者预后进行评估的一种电生理检测技术，在TBI预后评估中的作用已被广大医务工作者所接受[9]。SEP走行的路径与特定的解剖部位密切相关，并具有锁时关系。一些学者认为SEP是电生理检测中预测性最准确的一项技术[10]，这也许是因为SEP能反映从脑干到皮质整个传导通路的功能，患者的生存质量则取决于两者功能的整合。而传统的以脑干为中心的体格检查无法做到这点[11]。SEP的优势在于易于量化与追踪，利用SEP的各种参数组合可区分大脑皮质与脑干（中脑、脑桥、延髓）的各自状态。根据SEP的表现还可以判断受伤的部位是位于幕上还是幕下，如果患者存在原发性脑干损伤则CCT会延长，中枢段波幅降低，如果单纯幕上损伤，则CCT正常，中枢段波幅降低，甚至消失，因此可认为 SEP对重度颅脑损伤后长期意障碍患者MCS的预测具有判断价值。因此，国内最新的研究提出将SEPs分为3级：Ⅰ级，双侧N20波幅大于0.5 μV；Ⅱ级，至少有一项达到下列指标：a，一侧波幅小于0.5 μV；b，N20-P25峰间波幅＜1.2 μV；c，一侧N20消失[1]。Ⅲ级，双侧N20-P25消失。此SEPs分级预测患者MCS的准确率为86.4%，对无法清醒患者的预测准确率为91.7%，模型的总体判对率为89.4%。

脑电图（electroencephalogram，EEG）是通过按照一定规则放置在头皮上的电极来观察脑电波活动的过程，反映的是大脑皮质的脑生物电活动，EEG与脑生物代谢密切相关，其中任何一个环节或一种成分破坏都可发生异常。EEG对大脑代谢异常、缺血、缺氧和神经功能异常较为敏感，可揭示CT、MRI、血管造影等难以显示的异常状况。通过对脑电波的变化分析，可监测脑功能的变化，确定病变部位。早在20世纪50年代，EEG就被用来评价急性缺氧性脑病昏迷患者的脑功能状态。近十年来，EEG的应用已扩展到脑外伤、中毒性脑病与代谢性疾病的昏迷患者的预后研究中。目前有国内研究表明，EEG采用快速傅里叶转换进行波普分析得出δ+θ/α+β值与GCS评分呈负相关，即比值越大，预后越差，δ+θ/ α+β=5.432可做为判定PVS与MCS的分界点，准确率为78.95%[12]。因此，EEG为预测TBI意识障碍患者预后的评估重提供了重要的参考指标。目前，其他新发展的技术包括利用事件相关诱发电位研究PVS与MCS的区别已经开始报道，但仍缺乏大样本的验证[13]。综上所述，重型颅脑损伤后长期意识障碍患者的MCS预测在临床上还是一大难题，它是多种因素相互作用的结果，需要我们在临床中不断摸索和认识。

[1]Xu W,Jiang G,Chen Y,et al.Prediction of minimally conscious state with somatosensory evoked potentials in long-term unconscious patients after traumatic brain injury[J].J Trauma Acute Care Surg,2012,72(4):1024-1029

[2]Giacino JT,Ashwal S,Childs N,et al.The minimally conscious state:definition and diagnostic criteria[J].Neurology,2002,58(3): 349-353.

[3]Luaute J,Maucort-Boulch D,Tell L,et al.Long-term outcomes of chronic minimally conscious and vegetative states[J].Neurology, 2010,75(3):246-252.

[4]GosseriesO,Bruno MA,Chatelle C,etal.Disordersof consciousness:What’s in a name[J]?.NeuroRehabilitation,2011, 28(1):3-14.

[5]Graham DI,Maxwell WL,Adams JH,et a1.Novel aspects of the neuropathology of the vegetative sate after blunt head injury[J]．Prog Brain Res,2005,150(5):445-455．

[6]Kampfl A,Schmutzhard E,Franz G,et al.Prediction of recovery from post-traumatic vegetative state with cerebral magneticresonance imaging[J].Lancet,1998,351(9118):1763-1767.

[7]江耿思,张鹏,文军,等.重型颅脑创伤长期意识障碍患者清醒预测的MRl分级研究[J].中华神经外科杂志,2010,26(3):235-238.

[8]Newlon PG,Greenberg RP,Enas GG,et al.Effects of therapeutic pentobarbital coma on multimodality evoked potentials recorded from severely head-injured patients[J].Neurosurgery,1983,12(6): 613-619.

[9]Carter BG,Butt W.Review of the use of somatosensory evoked potentials in the prediction of outcome after severe brain injury [J].Crit Care Med,2001,1(29):178-186.

[10]Oddo M,Rossetti AO.Evoked potentials and the prognosis of comatose patients receiving intensive care[J].Crit Care Med,2014, 42(6):1340-1347

[11]Leon-Carrion J,Martin Rodriguez JF,Damas Lopeaz J,et al. Brain function in the minimally conscious state:A quantitative neurophysiological study[J].Clin Neurophysiol,2008,119(7): 1506-1514.

[12]陈燕伟,王向宇,谢成金,等.定量脑电图对重型颅脑创伤长期意识障碍患者的清醒评估[J].中华神经外科杂志,2011,27(1): 56-58.

[13]De Salvo S,Caminiti F,Bonanno L,et al.Neurophysiological assessment for evaluating residual cognition in vegetative and minimally conscious statepatients:a pilot study[J].Funct Neurol, 2015,10,30(4):237-244.

2016-01-27）

（本文编辑：张丽）

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2016.03.001

510632广州，暨南大学附属第一医院神经外科

王向宇，Email：wangxiayu@163.com

王向宇.神经创伤昏迷研究进展[J/CD].中华神经创伤外科电子杂志,2016,2(3):129-131.