对前列腺增生病因的再认识*

王健 任海林

对前列腺增生病因的再认识*

王健 任海林

(青海大学附属医院泌尿外科， 青海 西宁 810001)

前列腺增生的病因有许多学说，但公认的只有两点：老化和有功能的睾丸。目前针对雄激素在前列腺增生中的作用，从老化角度研究前列腺增生病因的报道较少。本文就其主流病因学说结合作者的研究成果对前列腺增生的病因做一述评。

前列腺增生；病因；老化

【Abstrac】 There were many doctrines about the etiologies of benign prostatic hyperplasia(BPH), but only these two doctrines were widely accepted: aging and functional testes. There were many studies on androgen in prostatic hyperplasia. So far, few papers that from aging standpoint to research the etiology of BPH. In this paper, we would combine the current mainstream etiology and our founding to review the etiologies of BPH.

执行编委简介：王健，主任医师、教授、硕士研究生导师。现任青海大学附属医院泌尿外科主任、青海大学医学院外科学教研室主任。青海大学附属医院首席医学专家。担任中华医学会泌尿外科学分会全国委员、中华医学会泌尿外科学分会尿控及前列腺增生学组委员、中华医学会青海泌尿外科学分会主任委员、中国医师协会男科及生殖肿瘤学组全国委员。国家科技部国际科技合作计划评价同行专家、青海省自然科学与工程技术学科带头人，中华泌尿外科杂志、临床泌尿外科杂志、现代泌尿外科杂志、现代泌尿生殖肿瘤杂志、高原医学杂志、西部医学等杂志的编委，曾先后赴瑞典乌普萨拉大学医院泌尿外科和德国肯普滕医院泌尿外科留学深造。

良性前列腺增生症(benign prostatic hyperplasia, BPH)是泌尿外科最常见的疾病。50岁以上男性中50%因BPH引发的下尿路症状[1]，且此后年龄每增加10岁其发病率升高约10%，到80岁时，约80%的男性患有BPH[2]。大样本(12158例)的临床研究发现BP H 自然病程中约0.4%～6.6%的患者会发生尿潴留, 然而结合考虑这些临床实验研究的随访时间、入选研究对象的差异等, 事实上尿潴留发生率远高于此数据[3]。一项临床前瞻性研究表明， 60岁以上男性未来20年内因 BPH发生尿潴留可能性高达 23%[4]。在某种程度上BPH是老年男性不可避免的疾患。在80岁左右男性中，约20%～30%的患者因BPH引发的下尿路症状需要手术治疗[5]。BPH是一种进展性疾患，目前的治疗措施尚不能阻止其病变的进展，只能延缓部分患者的进展，减少合并症的发生和推迟外科干预的时间。随着人口老龄化的加剧，我国大多数医院因BPH入院的患者较30年前均有3倍以上的增加[6]。BPH在老年男性中高患病率所造成的家庭负担和巨额医疗费用已不光是个体的问题，也成为亟待解决的公共卫生问题。但是目前对BPH发生发展的生物机制尚未完全清楚，对其发生的生物基础尚缺乏深入细致的研究。对于如何防止和阻断BPH的发生和发展，现在仍缺乏足够的理论依据。因此，本文对BPH的主流病因学说并结合我们的研究做一述评。

1 双氢睾酮学说

BPH的病因学说众多，且互相都有争论，但有两大因素是公认的：老化和有功能的睾丸。现阶段BPH主流的学说是双氢睾酮(dihydrotestosterone，DHT)学说。雄激素最强的活性形式是经5α-还原酶催化生成的DHT，因为DHT与雄激素受体更具亲和力、结合更稳定。目前为止，人类5a-还原酶具有3种同功酶：Ⅰ型5a-还原酶呈组织广泛分布的特点，如肝脏和肌肉，在类固醇激素的代谢中以分解代谢作用为主；Ⅱ型5a-还原酶在雄激素靶组织中高表达，如前列腺和附睾，在类固醇激素的代谢中以合成代谢作用为主；Ⅲ型5a-还原酶分布较广，在大部分组织中表达都高于Ⅰ型和Ⅱ型，尤以乳腺、皮肤和脑组织中表达明显高于其他组织，在正常前列腺组织中表达也高于Ⅰ型和Ⅱ型，但BPH组织中Ⅱ型显著高于其他两种[7 ]。先天性5α-还原酶缺陷症是一种罕见疾病，此病患者前列腺是不发育的。DHT学说受这些研究启发，认为前列腺增生与前列腺组织中5α-还原酶催化生成的DHT密切相关，并因此开发出了5α-还原酶抑制剂用于治疗前列腺增生。但是目前用于抗DHT治疗的两类5α-还原酶抑制剂并不能阻止前列腺增生的临床进展，而且大规模的流行病学调查也发现血清低睾酮在BPH 患者中所占比重较大[8-10]。因此，这一学说有着较大的争议，双氢睾酮学说在许多地方有待商榷。

2 老化是被忽视的重要病因

当我们再次审视BPH 的两大公认病因“老化和有功能的睾丸”时，我们发现关于老化与BPH的研究很少，但BPH恰恰就是老化性疾病，没有老化就没有BPH。有理由认为在老化因素作用下，前列腺局部微环境变化，导致了前列腺的第2次“发育”，但其关键的启动因素有待进一步研究。老化的典型改变包括局部血管老化而继发的损害，并由此导致局部缺血和低氧，研究已经证实低氧在一定条件下可以刺激增殖[11]。因此我们推测局部血管老化所致的低氧刺激可能就是前列腺增生的初始原因之一。低氧可以通过线粒体黄嘌呤氧化酶、吞噬细胞、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)等途径产生大量活性氧(reactive oxygen species, ROS)[11]。研究发现在适度的ROS刺激下，细胞开始增殖并同时表达DNA修复因子和抗氧化酶[12]。尽管不同组织来源的细胞对ROS反应的浓度是不一致的，但共同的一点是：低浓度ROS刺激细胞生长，高浓度ROS则导致细胞凋亡或者死亡[11]。ROS在老化中的作用也是公认的，ROS 导致老化，老化也产生ROS[13-15]，我们因此推断老化所致的前列腺局部低氧环境和ROS可能在BPH发生发展中起重要作用，老化因素对BPH发展中的作用不容忽视。

3 前列腺增生病因的再认识

Ghafar等在2002年就提出BPH可能是一种局部血管损害所致的缺血缺氧性疾病的假说[16]。此后，越来越多的证据支持这一假说，如通过低氧处理体外培养前列腺间质细胞后，发现有一些促生长因子，如VEGF、FGF-7、FGF-2、TGF-β、和IL- 8的表达上调，同时发现BPH组织中HIF明显高表达[17]； Berger[18]等通过研究动脉粥样硬化与BPH的关联性后，认为动脉粥样硬化所致的局部缺血性改变为BPH发病的高危因素；一项临床试验提示阿司匹林可有效地降低前列腺增生患者急性尿潴留的发生，也进一步验证了BPH局部血管损害可导致局部血栓形成加重下尿路症状[19]；进一步研究也发现血管损害的高危因素，如年龄、高血压、高血脂等也同时是BPH发病的高危因素[20]。Walsh等[21]发现低氧可增加正常前列腺上皮细胞对凋亡的抵抗，而凋亡减少也是BPH公认的病理生理变化之一[6]。我们通过研究低氧环境下前列腺基质细胞的变化，发现低氧可导致ROS升高，适度的ROS可以刺激前列腺基质细胞增殖，因此我们认为低氧环境和低氧刺激产生的活性氧在BPH的发生发展中可能起关键作用，提示改善局部缺氧状态和抑制局部ROS可能是BPH治疗的新方向[22]。

4 小结和展望

BPH是一种公认的老化性疾病，相关报道和我们的研究提示，老化所致的前列腺局部低氧环境和ROS可能在BPH发生发展中起重要作用。但BPH仅仅是引起下尿路症状(Lower Urinary Tract Symptoms,LUTS)的原因之一，LUTS是一个更加广泛的问题，涉及膀胱老化等更为复杂的问题。膀胱老化也是BPH及LUTS治疗中被忽视的一个重要因素，尤其将BPH和膀胱老化作为老年男性LUTS的一个整体病因进行研究，也是未来有价值的研究方向。

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The etiological recognition of benign prostatic hyperplasia

WANG Jian，REN Hailin

(DepartmentofUrology,TheAffiliatedHospitalofQinghaiUniversity,Xining810001,China)

BPH; Etiology; Aging

青海省自然科学基金(2012-Z-939Q)

R697+.32

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.02.003

2015-09-24； 编辑： 张文秀)