内毒素血症致心功能障碍发病机制的研究进展

肖 雄，王玮琦，2，田 雯，2，李小强*

(1.第四军医大学药学院药理学教研室，西安 710032；2.第四军医大学学员旅，西安 710032)



·综述·

内毒素血症致心功能障碍发病机制的研究进展

肖 雄1，王玮琦1，2，田 雯1，2，李小强1*

(1.第四军医大学药学院药理学教研室，西安 710032；2.第四军医大学学员旅，西安 710032)

目的 对内毒素血症致心功能障碍的发病机制进行综述，为内毒素血症相关研究提供参考。方法 查阅国内外有关内毒素血症致心功能障碍的文献，总结已有的研究成果与进展。结果 内毒素血症致心功能障碍的发病机制可能有Toll样受体的异常表达、体内NO含量的增加、促炎症性因子的过度释放、氧化应激反应、细胞内能量代谢异常、腺苷受体活性降低、心肌细胞凋亡以及心肌细胞内钙离子摄取能力降低等几个方面。结论 内毒素血症致心功能障碍的发病机制有待进一步阐释，深入研究将有助于相关疾病的治疗。

心功能障碍；内毒素血症；致病机制

A.stract:Objective To summarize the mechanism of endotoxemia-induced cardiac dysfunction， and to provide a reference for the further research. Methods Articles about endotoxemia-induced cardiac dysfunction were summarized. Results The expression of the Toll-like receptors protein，the increase of NO，the delivery of pro-inflammatory cytokines，oxidative stress reaction， abnormal intracellular energy， the decrease of adenosine receptors，myocardial apoptosis and the ability of intake myocardial intracellular calcium decrease were involved in the mechanism of endotoxemia-induced cardiac dysfunction. Conclusion The mechanism of endotoxemia-induced cardiac dysfunction is not yet definite，which needs to be explored more effectively.

内毒素血症(Endotoxemia)是由血中细菌或病灶内细菌释放出大量内毒素至血液或向血液中输入大量内毒素污染的液体而引起的一种病理表现，大约有9%的内毒素血症患者会发生多器官功能衰竭等症状，全球的内毒素血症发生率以每年1.5%的速度增长[1-2]。

心血管系统经受到内毒素血症的侵袭会导致功能障碍。1951年Waisbren B A发现内毒素血症能造成心功能障碍[3]。随后Parrillo A等[4]发现，由内毒素血症造成的心功能障碍会引起70%～90%的病死率。超声观察内毒素血症患者心室，发现左心室的收缩和舒张功能有所损伤。在感染并发内毒素血症的研究中，无论从细胞水平、离体心脏水平以及整体动物模型实验都显示，这种病变会造成心肌收缩力减小和心肌细胞的依从性降低，这些是引起心功能障碍的主要因素。本文从以下几方面对内毒素血症致心功能障碍机制的研究进展进行综述。

1 Toll样受体的异常表达

内毒素血症发生时，Toll样受体信号(Toll-like receptors)活化，Toll样受体蛋白异常表达，引起心功能障碍。迄今为止,共发现有9种Toll样受体，其中Toll样受体2，4和6表达于人类心脏。Toll样受体蛋白在内毒素血症的实验模型和内毒素血症患者中表达量增多。当细胞受到细菌产物内毒素的侵害时，Toll样受体的活化可以诱导产生白介素-1β和核苷酸结合寡聚化结构域样受体(NOD)所包含的多蛋白复合物，对受伤害的细胞产生应答。

Toll样受体4是心脏及血管细胞膜上革兰氏阴性菌外膜组成成分脂多糖的近端受体，其下端激活蛋白包括p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、氨基末端激酶(JNK)和胞外信号调节激酶(ERK)等。Toll样受体4基因缺失的小鼠对于内毒素具有天然的耐受性[5]，人工敲除Toll样受体4基因也使正常小鼠对内毒素产生抵抗[6]，说明Toll样受体4对于机体识别内毒素有重要作用。同时，当内毒素血症发生时，内毒素通过介导Toll样受体4亚型[7]和内毒素受体抗体[8]诱发器官功能障碍，活化Toll样受体4，Toll样受体蛋白表达增加，作用在巨噬细胞和中性粒细胞，引发后续的组织损伤[9]。

2 体内一氧化氮含量增加

一氧化氮(NO)在心血管系统中具有很强的生物效应[10]。一氧化氮合酶(NOS)在内毒素血症中表达增加，促使NO的产生增多。一氧化氮合酶有3种亚型：nNOS、eNOS和iNOS。iNOS的感应和NO的过量产生会对心肌细胞的收缩功能产生不利影响[11-12]。部分体外实验也证实了内毒素血症诱导的心肌抑制能被NOS抑制剂和鸟苷酸环化酶抑制剂所逆转，比如N-甲基-L-精氨酸和亚甲基蓝。NOS基因敲除小鼠注射脂多糖后，心脏功能可以被保留[13]。对内毒素血症患者应用亚甲基蓝，能提高动脉压、心搏量、左心室搏出功能并减少强心剂的使用[14]。可见，NOS在内毒素血症引起的心功能障碍中发挥着重要作用。

NO含量增加导致心功能障碍的原因可能是由于NO的次级产物过氧硝酸盐和脂类、DNA、蛋白质之间的相互作用产生了细胞毒性[15]。在心脏灌注模型实验中，过氧硝酸盐的浸润常常会导致一种延迟性的、不可逆的心脏抑制[16]；在缺血再灌注损伤中，内源性的过氧硝酸盐会导致心肌顿抑[17-18]；由细胞因子诱导的心肌收缩功能障碍的模型中，消除过氧硝酸盐能改善心肌工作能力；在休克和内毒素实验中，改变过氧硝酸盐的构型能使心脏的收缩性恢复[19]。以上研究结果均说明NO的次级产物过氧硝酸盐与内毒素血症所致心功能障碍有着密切的关系。

3 促炎细胞因子的过度释放

研究表明，促炎症性细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF-α)和白细胞介素-1β(IL-1β)的过度释放可能是内毒素血症导致心功能障碍的主要原因[20]。血浆中TNF-α的水平与内毒素血症引起休克的严重程度相关，可以通过减少或抑制促炎症因子的合成来减轻内毒素血症导致的心功能障碍。TNF-α作为炎症反应的重要介质主要由活化的巨噬细胞产生[21]，TNF-α对于伴有左心室射血分数减少的内毒素血症休克患者的血液动力学异常有再生作用[22]。在兔心室肌细胞的体外实验中发现，直接将心肌细胞暴露于TNF-α会使细胞的收缩性降低，原因可能是TNF-α参与心肌细胞内钙稳态的变化从而降低了肌丝的反应性[23]。IL-1β由单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、星型胶质细胞和内皮细胞合成，在发生内毒素血症时，血清中的IL-1β异常升高[24]。研究表明，IL-1β在活化的巨噬细胞中有抑制心肌活性的作用[25-26]。IL-1β和TNF-α均能引起血压降低和休克，导致浓度依赖型的心肌细胞收缩性抑制，这2种因子有可能通过协同作用引起与内毒素血症有关联的心肌抑制[27]。

Tao F等[28]研究发现，重症内毒素血症患者的血清中可溶性髓样细胞触发受体1(sTREM-1)表达水平与心功能障碍的严重程度有显著的相关性，以往研究中通过LPS诱导的内毒素血症小鼠休克模型，外周中心粒细胞表面sTREM-1水平升高，通过阻断sTREM-1可以起到保护内毒素血症休克小鼠的作用，而作为上游的受体蛋白，sTREM-1表达的增加会导致促炎症因子TNF-α和IL-1β的合成，这一结论间接说明了促炎细胞因子过度释放导致心功能障碍的可能性。

4 氧化应激反应异常激活

Zimmet J M等[29]研究发现，黄嘌呤氧化酶、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH oxidases)和线粒体的氧化磷酸化都生成具有生物活性的氧化物——活性氧(Reactive oxygen species，ROS)，ROS的代谢异常在心衰、糖尿病、高血压和动脉粥样硬化等心血管疾病的发病机制中都发挥着重要作用[30-31]。Khadour F H等[32]的实验证实，内毒素能在心肌细胞中诱导超氧化物的产生。另外，在内毒素血症动物的心肌细胞中，部分超氧化物来源于单核细胞的活化，而在单核细胞中超氧化物的来源主要是NADP与NADPH氧化酶。Turdi S等[33]研究发现，心脏特异性的过氧化氢酶通过细胞的自噬途径和抑制氧化应激减弱了LPS诱导的心肌功能障碍，明确了ROS信号通路在LPS诱导的心功能障碍中具有重要作用。NADPH氧化酶可能通过促炎性细胞因子TNF-α的表达参与心肌抑制的病理过程[34]。

5 细胞内能量的异常代谢

线粒体(mitochondrion)通过产生三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)为多种代谢途径提高能量。线粒体产生ATP的机制被称为氧化磷酸化作用。已有研究表明，内毒素血症患者的组织损伤和多器官损伤与细胞内线粒体的功能紊乱有密不可分的联系[35]。

NO、TNF-α和IL-1β能抑制氧化磷酸化的过程。内毒素血症中，超氧化物和NO的增多与线粒体内抗氧化物的缺失都会减弱氧化磷酸化作用[36]，这种过程被称为细胞病理性缺氧，而这种细胞缺氧病变可能会导致氧化磷酸化的解偶联和ATP产物的减少。因此，在内毒素血症中，心肌细胞能量产生系统的损伤会导致心肌抑制以及增加细胞死亡的风险。内毒素血症时，TNF-α受体激活线粒体凋亡信号，在线粒体损伤初期，线粒体磷脂双分子层膜的渗透性改变，呈持久的高通透性状态，一些离子内流，使得线粒体膜电位异常，引起膜破裂，最终导致线粒体凋亡，造成心肌细胞能量供应不足，进而导致心肌细胞缺失，引起心功能障碍[37]。

6 腺苷受体活性降低

心肌细胞对于炎症和免疫反应具有耐受性，而这种耐受性可能与腺苷及其受体(adenosine receptors)敏感性有关[38-39]。组织中腺苷含量高低与炎症有关，腺苷能通过与一个或多个受体作用对机体产生快速的、长效的有利作用，这种有利影响可抑制炎症和免疫反应的发生。有报道表明，在齿科动物实验中，腺苷能产生一种保护机制对抗因LPS诱导的炎症和死亡[40]。内源性的腺苷能减少TNF-α的水平，治疗白血球减少症。相反，外源性腺苷则不能改变由LPS诱导的小鼠死亡和并发的炎症[41]。腺苷受体有4种亚型：A1、A2A、A2B和A3，其中腺苷A2A受体可能是抗炎的最佳潜力受体[42]。在内毒素血症时，腺苷A2A受体的活性增强能减轻终末器官的损伤[43]。R Ray课题组应用腺苷A2A受体基因敲除小鼠与野生型小鼠对内源性腺苷A2A受体能否有效改善LPS诱导的心肌和全身性的炎症开展了研究[44]，结果显示，腺苷A2A受体具有心脏保护作用，能有效地控制LPS诱导内毒素血症所致的炎症病情，同时缺失腺苷A2A受体会加剧炎症引起的心脏损伤[44]。然而，对于利用腺苷受体抗炎以治疗内毒素血症的可能性仍具有争议，因为其抗炎机制尚不清楚。

7 心肌细胞凋亡

心肌细胞凋亡是内毒素血症致心肌功能障碍的重要病理机制。心肌细胞凋亡由外源性通路和内源性通路介导。外源性凋亡通路通过TNF-α及其受体，或促凋亡因子p53激活[45]；内源性凋亡通路则通过线粒体损伤介导，激活凋亡基因Bcl-2家族[46]。Laeche J等[47]研究显示，线粒体膜通透性改变会引起细胞凋亡，是导致内毒素血症致心肌功能障碍的重要成因。同时，内质网也是调节细胞凋亡的重要环节，内质网应激状态时(ERS)，通过激活相关信号通路对细胞进行保护。此外，Caspase家族也参与细胞凋亡过程。新的研究表明，皮质抑制素(cortistatin，CST)可以抑制ERS过程，降低Caspase-3水平从而减少心肌细胞的凋亡，外部表现为对抗内毒素作用，改善内毒素血症引起的炎症细胞浸润的病理改变。由此说明，心肌细胞的凋亡是内毒素血症引起心功能障碍的重要原因之一。

8 其他可能的机制

严重的内毒素血症和败血性休克与细胞内钙离子稳态的变化有关，通常伴随着收缩期细胞内钙离子浓度的减少和心肌收缩的减弱[48]。Wu L L等[49]采用盲肠结扎穿刺术诱导内毒素血症动物模型进行实验发现，内毒素血症末期动物心肌细胞肌浆网(sarcoplasmic reticulum，SR)对ATP依赖的钙离子摄取率降低了46%。在SR中，Ca2+-ATP酶和受磷蛋白(PL)能控制Ca2+重新摄取到SR中，环磷酸腺苷依赖的蛋白激酶能使PL磷酸化以及激动SR中的Ca2+-ATP酶，这暗示着在内毒素血症末期心肌功能损伤中，SR蛋白磷酸化作用的缺失[49]。

β肾上腺素受体是介导儿茶酚胺作用的一类G-蛋白耦联受体。骨骼肌、肝脏的血管平滑肌以及心脏以β受体为主。在心脏中，β受体对心肌收缩和舒张起到重要的调节作用。研究表明，给大鼠注射一定剂量的内毒素会导致β肾上腺素受体的密度减少[50]。发生严重的内毒素血症时，心肌细胞对β受体介导的儿茶酚胺的敏感性降低，会导致更加严重的病情发生[51]。

9 结语

内毒素血症致心功能障碍有多种因素，本文简要综述了Toll样受体蛋白的表达、体内NO含量的增加、促炎症性因子过度释放、氧化应激反应和细胞内能量代谢异常、腺苷受体活性降低以及心肌细胞凋亡等可能的致病机制。除上述机制外，可能还有其他因素参与内毒素血症致心功能障碍的病理过程，深入研究内毒素血症的病理生理过程对有效治疗内毒素血症具有重要的意义。

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Research progress of pathogenesis in endotoxemia-induced cardiac dysfunction

XIAO Xiong1，WANG Weiqi1，2，TIAN Wen1，2，LI Xiaoqiang1*

(1.Department of Pharmacology， School of Pharmacy，the Fourth Military Medical University， Xi′an 710032，China；2.Cadet Brigade，the Fourth Military Medical University，Xi′an 710032，China)

cardiac dysfunction；endotoxemia；pathogenesis

10.3969/j.issn.1004-2407.2016.06.030

R972

A

1004-2407(2016)06-0647-04

2016-02-18)