全身型幼年特发性关节炎的发病机制

马明圣，肖海鹃，宋红梅

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院儿科，北京100730

全身型幼年特发性关节炎的发病机制

马明圣，肖海鹃，宋红梅

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院儿科，北京100730

全身型幼年特发性关节炎;细胞因子;炎症

幼年特发性关节炎 (juvenile idiopathic arthritis，JIA)是儿童期常见的结缔组织病，是以慢性关节滑膜炎为主要特征，或伴各组织、器官不同程度损害的慢性、全身性疾病。按照目前的疾病分类，全身型幼年特发性关节炎 (systemic onset juvenile idiopathic arthritis，SoJIA)是JIA的一种特殊形式，与其他JIA亚型不同的是SoJIA起病多急骤，以发热、皮疹以及关节炎、肝和/或脾大、淋巴结肿大、多浆膜炎等多系统受累为特征，其表现与自身炎症性疾病很相似。深入研究发现，与其他JIA亚型相比，SoJIA有着独特的免疫异常，SoJIA可能是独立于JIA之外完全不同的另一类疾病 (症候群)。本文从不同层面对SoJIA发病机制进行分析，以增加临床医生对SoJIA的认识。

固有免疫系统异常

经典的自身免疫性疾病主要与自身抗原诱导的T淋巴细胞、高滴度的抗体以及主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)Ⅱ型有关;而自身炎症性疾病则与固有免疫系统有关［1］，主要是单核细胞和中性粒细胞活化，而非自身抗原诱导的T淋巴细胞，不伴有高滴度抗体。其他JIA亚型，如少关节型或多关节型JIA主要为自身抗原诱导的T淋巴细胞性自身免疫性疾病;而多项研究发现SoJIA主要为固有免疫系统异常，中性粒细胞升高，大量可激活的固有免疫系统蛋白 (如CARD12、TLR5)及信号途径 (如TLR-IL-1，PPAR-γ信号)被激活，主要表现为吞噬细胞活化失控，产生大量的炎性因子引起临床多系统炎性反应［2-3］，进而在临床上出现与其他JIA亚型不同的表现。

炎症小体是一种由多个蛋白组成的复合物，包含NLR家族或AIM2、接头蛋白ASC(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD)以及效应蛋白pro caspase。NLR家族包括3个亚家族:NODs、NLRP (NOD-like receptor family pyrin domain-containing protein)及IPAF［白细胞介素 (interleukin，IL)-1β converting enzyme(ICE)protease-activating factor，含NLRC4］，其显著特点是包含一个中间的NACHT结构域以及C末端的富亮氨酸重复序列 (leucine-rich repeats，LRRs)和N末端的CARD或pyrin结构域［4］。外源性ATP激活P2X7受体及相关的pannexin-1，引起强烈的氧化还原反应，产生活性氧 (reactive oxygen species，ROS)、上调抗氧化体系，并激活炎症小体。TLR信号可引起内源性ATP释放，亦可直接诱导ROS产生，引起炎症小体的激活。作为炎症小体蛋白的组成部分，NLRP3将pro IL-1β、pro IL-18剪切成为有活性的IL-1β和IL-18。IL-1β和IL-18会进一步增强IL-1和IL-18受体信号，激活转录因子核因子 κB(nuclear factor-κB，NF-κB)，上调 IL-1、IL-18基因表达［5］。IL-1β是SoJIA炎症瀑布的主要介导者，不仅会引起全身炎症，亦可导致关节和骨的破坏。

单核细胞和中性粒细胞激活，进而分泌更多的S100蛋白，包括S100-A8、S100-A9和S100-A12。在SoJIA，S100蛋白显著升高，其血浆S100蛋白水平与SoJIA疾病活动度密切相关［6］。S100-A8和S100-A9形成复合物 calprotectin，作为 TLR4的内源性兴奋剂，calprotectin可触发 TLR信号通路，激活转录因子NF-κB、上调IL-1β等细胞因子表达。IL-1β则会进一步引起S100蛋白分泌，IL-1β和S100蛋白的正反馈机制可促进SoJIA炎症持续存在［7］。

多项研究发现SoJIA与固有免疫相关的基因有关。巨噬细胞迁移抑制因子 (macrophage migration inhibitory factor，MIF)启动子原件的多态性可增加其表达，进一步诱导促炎细胞因子表达，参与SoJIA的发病过程［8］。近期研究表明，5个家系的13例SoJIA患者均有编码 LACC1蛋白 (laccase domain-containing 1 protein)基因错义突变［9］。Laccase是一种催化多种底物氧化反应的非特异性酶，但目前LACC1的作用尚不明确，可能参与自身炎症的病理过程［10］。Cryopyrin蛋白相关周期热综合征患者和SoJIA患者ALAS2基因高度上调，可促进未成熟细胞激活，导致严重的炎性反应［11］。Ayaz等［12］报道在部分土耳其SoJIA患儿中发现MEFV基因突变，该基因突变可引起家族性地中海热，该基因编码蛋白可上调IL-1激活途径。一项针对英国JIA患者的研究发现SoJIA与IL-1A基因单核苷酸多态性相关［13］。

细胞因子表达异常

细胞炎症因子在SoJIA发生发展中发挥重要作用，并且与其他JIA亚型不同，主要表现为IL-6、IL-1和IL-18等异常。

IL-6在SoJIA发病机制中具有至关重要的作用。IL-6由单核巨噬细胞、Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生，主要功能是刺激活化B细胞，分泌抗体刺激T细胞增殖及细胞毒性T淋巴细胞 (cytotoxic T lymphocyte，CTL)活化，刺激肝脏合成急性期蛋白，参与炎症反应。SoJIA的很多临床特点和IL-6直接相关，如C反应蛋白及白细胞升高、血小板增多、高丙种球蛋白、肝脾增大以及骨质疏松［14］。另外，IL-6转基因小鼠的IL-6水平明显升高，小鼠出生后生长速度明显降低，其生长激素在正常水平，但胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)水平降低;同样，SoJIA患儿生长发育也会受损［15］。目前已有多项临床试验证实，托珠单抗 (人源化IL-6受体单抗，可阻止IL-6和IL-6受体复合物形成，抑制IL-6生物活性)治疗SoJIA有效［16-19］，进一步验证了IL-6在SoJIA发病机制中的重要意义。

IL-1在SoJIA发病机制中的作用通过观察阿那白滞素 (IL-1受体拮抗剂)的临床疗效而被发现，观察结果显示部分SoJIA患儿应用阿那白滞素后疗效明显，提示IL-1在该部分SoJIA患儿发病机制中具有重要作用［20-21］。疾病活动期SoJIA患儿血清髓样蛋白8(myeloid-related proteins 8，MRP-8)和MRP-14明显升高，且患儿血清MRP-14能够诱导吞噬细胞表达IL-1［22］。IL-1诱导关节基质细胞产生卵泡抑制素相关蛋白-1 (follistatin-related protein 1)导致软骨、骨破坏，且卵泡抑制素相关蛋白-1和 SoJIA疾病的活动情况相关［23］。但目前尚无证据提示SoJIA患儿血清IL-1升高，源自SoJIA患儿单核细胞的体外实验亦未发现IL-1表达增加，推测SoJIA患儿体内IL-1分泌状况可能与其所处的微环境有关，在身体某特定部位可能存在IL-1高水平分泌。

IL-18主要由巨噬细胞产生，其产生被视为是固有免疫系统激活的开始。IL-18作为IL-1的超家族成员，储存在炎症小体中，是调节自然杀伤细胞 (natural killer cell，NK细胞)活性最有效的细胞因子。SoJIA患儿血清及关节液IL-18浓度与C反应蛋白、关节受累数量、IL-6水平呈正相关，血清IL-18水平高度升高提示SoJIA疾病活动，SoJIA病情平稳则IL-18水平呈轻到中度升高［24］。尽管IL-18在所有JIA患儿的血清中均升高，但SoJIA患儿血清IL-18升高更明显。有研究发现以IL-6水平升高为主的SoJIA患儿可能伴有更多的关节受累，而IL-18升高患儿则可能发生巨噬细胞活化综合征 (macrophage activation syndrome，MAS)［25］。

巨噬细胞活化综合征

SoJIA患儿发生MAS的比例高于其他亚型的JIA患儿［26］，MAS是威胁SoJIA患儿生命的严重并发症，主要表现为发热、肝脾大、出血及神经系统症状，是由不可控制的CTL产生大量炎症因子引导噬血细胞性巨噬细胞 (CD163+)过度激活所引起。噬血细胞性巨噬细胞过度激活会导致一些受体脱落，如可溶性CD163和白细胞介素2受体α(interleukin-2 receptor α，IL-2Rα)。并发MAS的SoJIA患儿血清中可溶性CD163(＞1800 ng/ml)和CD25(＞7500 pg/ml)水平明显高于无MAS的SoJIA，提示并发MAS的SoJIA患儿血清可溶性CD163和CD25水平可以反映T细胞和巨噬细胞激活程度［27］。另一个潜在的MAS生物标志物是新喋呤 (neopterin)，其是三磷酸鸟苷(guanosine triphosphate，GTP)分解产物，由干扰素刺激巨噬细胞而产生。最近一项研究表明，通过新喋呤水平监测可以将SoJIA并发MAS患者和活动性SoJIA而未并发MAS患者区分开来［28］。血清铁蛋白水平迅速升高是考虑MAS的特点之一，但有相当比例未并发MAS的SoJIA患者铁蛋白水平也会显著升高，一旦明确MAS诊断，铁蛋白水平即可用于评估患者对治疗的反应。

SoJIA并发MAS部分患儿与家族性噬血细胞综合征相关的基因突变 (UNC13D、PRF1)有关，研究表明超过50%SoJIA并发MAS患儿有UNC13D基因突变，而仅10%未并发MAS的SoJIA患儿存在该基因突变［29］。另一项研究发现约20%SoJIA患儿存在PRF1错义突变，PRF1和穿孔素功能相关［30］。同样在并发MAS的SoJIA患儿中发现了IRF5多态性，IRF5可以编码Toll样受体信号途径中的转录因子［31-32］。

结论

SoJIA发病以固有免疫系统激活为主，多种细胞因子参与，且更易并发MAS。虽然目前针对相关细胞因子的生物制剂对SoJIA治疗有明显效果，但其费用昂贵。对SoJIA发病机制的继续研究有利于发现新的治疗方案，改善SoJIA患儿的生活质量。

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宋红梅 电话:010-69156276，E-mail:songhm1021@hotmail．com

R593.2;R596.3

A

1674-9081(2016)02-0128-04

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.02.010

2014-08-15)