替格瑞洛对糖尿病合并急性冠脉综合征患者冠状动脉介入治疗术后炎性因子水平的影响研究

梁茜，杨希立，张健瑜，许兆延

替格瑞洛对糖尿病合并急性冠脉综合征患者冠状动脉介入治疗术后炎性因子水平的影响研究

梁茜，杨希立，张健瑜，许兆延

目的探讨替格瑞洛对糖尿病合并急性冠状动脉综合征（ACS）患者冠状动脉介入治疗（PCI）术后炎性因子水平的影响。方法选取2013年3月—2014年10月佛山市第一人民医院收治的糖尿病合并ACS且行PCI术患者124例为病例组，采用随机数字表法将其分为氯吡格雷组61例和替格瑞洛组63例；另选取同时期在本院进行体检的健康成年人56例为对照组。病例组均口服阿司匹林，在行PCI术前，氯吡格雷组口服氯吡格雷，替格瑞洛组口服替格瑞洛，两组均至少连续服用12个月。检测对照组和病例组治疗前后的血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）、脂蛋白相关磷脂酶A2（LP-PLA2）水平，并记录病例组的主要不良心血管事件（MACE）和其他不良反应发生情况。结果3组性别、平均年龄、BMI、存在吸烟史比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；3组左心室射血分数比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；氯吡格雷组和替格瑞洛组合并症、血管病变数目及用药情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗前后3组血清hs-CRP、LP-PLA2水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；不同时间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两者间存在交互作用，差异有统计学意义（P＜0.05）。术后7、30 d，氯吡格雷组和替格瑞洛组MACE发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；其他不良反应发生率比较，差异亦无统计学意义（P＞0.05）。结论替格瑞洛能够降低糖尿病合并ACS患者的血清hs-CRP和LP-PLA2水平，对减轻PCI术后炎性反应、稳定动脉粥样硬化斑块有较好的有效性和安全性。

糖尿病；急性冠状动脉综合征；血管成形术，气囊，冠状动脉；替格瑞洛；炎性因子

梁茜，杨希立，张健瑜，等.替格瑞洛对糖尿病合并急性冠脉综合征患者冠状动脉介入治疗术后炎性因子水平的影响研究［J］.中国全科医学，2016，19（7）：799－802，812.［www.chinagp.net］

Liang X，Yang XL，Zhang JY，et al.Influence of ticagrelor on the inflammatory factor levels of diabetic patients complicated with acute coronary syndrome after percutaneous coronary intervention［J］.Chinese General Practice，2016，19（7）：799－802，812.

糖尿病的发病率较高，导致的动脉粥样硬化病变程度较为严重，尤其是合并急性冠脉综合征（ACS）的患者，其主要不良心血管事件（MACE）发生率更高，甚至存在死亡风险，有效的抗血小板聚集治疗是降低其MACE发生率和改善其预后的关键［1］。既往研究显示，氯吡格雷的抗血小板聚集作用较好，但存在明显的个体差异，部分冠状动脉介入治疗（PCI）术后患者在接受氯吡格雷治疗后仍存在血小板高反应性［1］。替格瑞洛是一种新型环戊三唑嘧啶类（CPTP）抗血小板聚集药物，可以与P2Y12受体结合，从而快速、高效地抑制二磷酸腺苷（ADP）对血小板的介导作用［2］。目前，关于替格瑞洛和氯吡格雷治疗糖尿病合并ACS患者临床疗效的研究较少，关于治疗前后炎性因子水平变化的研究则更少。本研究旨在探讨替格瑞洛对糖尿病合并ACS患者PCI术后炎性因子水平的影响，从而为糖尿病合并ACS患者的抗血小板聚集治疗提供临床合理用药依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2013年3月—2014年10月佛山市第一人民医院收治的糖尿病合并ACS且行PCI术患者124例为病例组，采用随机数字表法将其分为氯吡格雷61例和替格瑞洛63例；另选取同时期在本院进行体检的健康成年人56例为对照组。糖尿病诊断标准参照WHO制定的《糖尿病诊断与分类标准（1999年）》［3］，ACS诊断标准参照美国心脏病学会和美国心脏协会（ACC／AHA）制定的《不稳定型心绞痛及非ST段抬高型心肌梗死管理指南（2000年）》［4］。病例组纳入标准：（1）年龄37～76岁；（2）血小板计数＞100×109／L，血红蛋白（Hb）＞100 g／L；（3）入院前未服用过氯吡格雷和替格瑞洛。排除标准：（1）相互有亲缘关系；（2）存在阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛禁忌证，或其他原因导致不能耐受者，如活动性出血、中／重度肝病、尿酸性肾病；（3）存在凝血功能障碍，或既往有颅内出血史、6个月内消化道出血史、30 d内大手术史；（4）30 d内服用过抗凝药物，或14 d内使用过强效环孢素（CYP3A）抑制剂、治疗指数较窄的CYP3A底物、强效CYP3A诱导剂，或研究期间不能停药。研究通过了本院伦理委员会的批准，研究前患者均签署同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法 病例组均口服阿司匹林（拜耳医药保健有限公司生产，生产批号：BJ48654）100 mg／次，1次／d。在行PCI术前，氯吡格雷组口服氯吡格雷（杭州赛诺菲有限公司，生产批号：3A592），第1天的负荷剂量为300 mg／次、1次／d，后续剂量为75 mg／次、1次／d；替格瑞洛组口服替格瑞洛（阿斯利康制药公司生产，生产批号：105110 TDCA），第1天的负荷剂量为180 mg／次、1次／d，后续剂量为90 mg／次、2次／d。两组均至少连续服用12个月。

1.2.2 临床资料收集 通过查阅电子病历和体检资料，收集并记录3组的临床资料，包括性别、年龄、身高、体质量、吸烟史（吸烟＞1年）、左心室射血分数，以及病例组的合并症、血管病变数目、用药情况。

1.2.3 检测指标及方法 入组时，抽取3组空腹肘静脉血10 ml，由经过培训的检验师在20℃下，以3 000 r／min离心10 min，离心半径为7 cm，分离上层血清。采用西门子BN－2全自动特定蛋白分析仪，通过免疫散射比浊法检测血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平；采用天津康尔克生物科技有限公司生产的试剂盒，通过ELISA法检测血清脂蛋白相关磷脂酶A2（LP-PLA2）水平。PCI术后7、30 d，采用同种方法检测病例组的血清hs-CRP和LP-PLA2水平。

1.2.4 随访方法 分别于PCI术后7、30 d，由病房护士通过查阅电子病历或电话随访对病例组患者进行随访，记录患者服药期间的MACE（心绞痛、心肌梗死、支架内血栓形成、心力衰竭、脑卒中及死亡等）及其他不良反应发生情况。

1.3 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件进行统计学处理。计量资料以（±s）表示，多组间比较采用方差分析；计数资料组间比较采用χ2检验；病例组不同时间炎性因子水平比较采用双因素重复测量方差分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组临床资料比较 3组性别、平均年龄、BMI、存在吸烟史比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；3组左心室射血分数比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。氯吡格雷组和替格瑞洛组合并症、血管病变数目及用药情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

2.2 治疗前后3组血清hs-CRP和LP-PLA2水平比较

（1）治疗前后3组血清hs-CRP水平比较，差异有统计学意义（F组别＝62.18，P＜0.01）；不同时间比较，差异有统计学意义（F时间＝25.34，P＜0.01）；两者间存在交互作用，差异有统计学意义（F交互＝8.68，P＜0.01）。（2）治疗前后3组血清LP-PLA2水平比较，差异有统计学意义（F组别＝100.00，P＜0.01）；不同时间比较，差异有统计学意义（F时间＝141.69，P＜0.01）；两者间存在交互作用，差异有统计学意义（F交互＝38.99，P＜0.01，见表2）。

2.3 病例组随访情况比较

2.3.1 术后7 d （1）MACE发生情况：氯吡格雷组发生顽固性心绞痛1例，替格瑞洛组无MACE发生。两组MACE发生率比较，差异无统计学意义（χ2＝1.04，P＞0.05）。（2）其他不良反应发生情况：氯吡格雷组发生皮肤瘀斑1例；替格瑞洛组发生皮肤瘀斑1例，呼吸困难3例。两组其他不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2＝1.78，P＞0.05）。

2.3.2 术后30 d （1）MACE发生情况：氯吡格雷组发生顽固性心绞痛、支架内血栓形成、靶病变血管再次重建各1例，替格瑞洛组发生靶病变血管再次重建1例。两组MACE发生率比较，差异无统计学意义（χ2＝1.10，P＞0.05）。（2）其他不良反应发生情况：氯吡格雷组发生消化道出血、皮肤瘀斑各1例；替格瑞洛组发生皮肤瘀斑2例，呼吸困难3例。两组其他不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2＝1.26，P＞0.05）。

表1 3组临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data among the three groups

表2 3组血清hs-CRP和LP-PLA2水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum hs-CRP and LP-PLA2levels among the three groups

表2 3组血清hs-CRP和LP-PLA2水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum hs-CRP and LP-PLA2levels among the three groups

注：hs-CRP＝超敏C反应蛋白，LP-PLA2＝脂蛋白相关磷脂酶A2；－代表无此数据

56 1.86±0.83－－102.26±20.63－－氯吡格雷组61 4.02±1.44 3.86±1.53 3.41±0.78 182.89±32.05 166.76±26.78 140.76±16.48替格瑞洛组63 3.96±1.34 3.40±1.03 3.32±0.92 178.46±47. 30 d对照组组别例数hs-CRP（mg／L）术前 术后7 d 术后30 d LP-PLA2（pg／L）术前 术后7 d 术后08 148.78±31.09 138.58±23.59

3 讨论

糖尿病合并冠心病的发病机制较多，除遗传因素和胰岛素抵抗外，炎性反应在糖尿病尤其是大血管病变的发生发展中也起着重要作用［5］。ACS造成的粥样斑块破裂和出血可以持续刺激动脉内膜，促进炎性因子、细胞因子及趋化因子等的释放。2型糖尿病患者的代谢存在障碍，高血糖、循环细胞因子、自由脂肪酸（FFA）、低密度脂蛋白（LDL）及其修饰形式、糖基化终产物（AGEs）、动脉壁中的细胞碎片（如凋亡细胞）等均可诱发巨噬细胞的多种反应，下调炎性信号通路，从而放大促炎细胞巨噬细胞表型的表达，使动脉粥样硬化斑块从稳定趋向不稳定［6］。与未合并糖尿病的ACS患者相比，合并ACS患者的心血管死亡风险增加1.8倍，心肌梗死风险增加1.4倍［1］。

hs-CRP是炎性反应中较具代表性的敏感标志物之一，是机体在炎性刺激时由肝细胞合成的急性反应蛋白，由炎性因子、白介素6刺激产生，升高水平与冠状动脉血管内皮损伤、斑块破裂及炎性反应程度一致，是反映ACS心血管不良事件发生风险的良好预测指标，与ACS近、远期预后相关。Caixeta等［7］的研究结果显示，血清hs-CRP水平是ACS早期接受PCI术患者近、远期死亡率的独立预测因子，在肌钙蛋白升高患者中的预测价值则更高。LP-PLA2是主要由动脉粥样硬化斑块内的巨噬细胞、T淋巴细胞及单核细胞分泌至血液循环的一种酶，是细胞膜甘油磷脂产生的花生四烯酸前体，可促进炎性反应，水解血小板活化因子（PAF）并使之失去活性。还能水解LDL上的氧化卵磷脂，产生促炎递质溶血磷脂酰胆碱和氧化FFA等炎性反应前体产物，与内皮功能失调、斑块炎性病变、斑块坏死核心形成、氧化修饰LDL及动脉内膜炎性反应有关［8］，是冠状动脉内斑块溃疡或破裂、血栓形成及心血管事件发生的基础。故近年来LP-PLA2被认为是独立于传统心血管危险因素和hs-CRP的一种新型炎性因子，与冠状动脉粥样硬化的发生发展密切相关［9］。Kolodgie等［10］通过研究发现，易破裂斑块的坏死中心和周围纤维帽巨噬细胞中LP-PLA2水平较高，而在损害较轻的病变处水平较低。提示凋亡巨噬细胞分泌的LP-PLA2可以使斑块变脆弱、易破裂而不稳定，最终导致冠状动脉内血栓形成和心血管事件发生。一项样本量为79 036例的前瞻性荟萃分析结果显示，LP-PLA2与冠心病、缺血性脑卒中、血管性／非血管性死亡相关［8］。

替格瑞洛是一新型化学结构、新型环戊基三唑嘧啶类（CPTP）化合物，是P2Y12的直接拮抗剂，抗血小板作用无需通过肝脏代谢，能可逆性地作用于血小板表面的ADP受体，从而更快、更强地抑制血小板聚集［2］。替格瑞洛具有抗血小板的双重作用机制，一种是通过抑制P2Y12受体影响血小板聚集；另一种是通过抑制红细胞上ENT－1对腺苷的再摄取，使血液中腺苷水平升高，从而获得源于血小板聚集／活化抑制以及血管舒张、心肌保护的额外心血管获益［11］。既往研究显示，炎性因子是ACS的独立危险因素，并可以预测ACS患者预后［12］。PLATO研究显示，替格瑞洛可以降低心血管疾病引起的死亡、心肌梗死及卒中风险［13］。

本研究结果显示，术后7、30 d替格瑞洛组的hs-CRP、LP-PLA2水平均低于氯吡格雷组。ONSET／OFFSET研究结果显示，替格瑞洛组患者的血小板活性低于氯吡格雷组，替格瑞洛达到最大药效的时间为2 h，且血小板聚集抑制率在首剂后2～8 h无变化，而氯吡格雷需8 h才能达到最大药效时间，2～8 h内血小板聚集抑制率下降明显［14］。可见，替格瑞洛的起效较快，药理作用较长效、稳定，这可能是因为两种药物在治疗7 d后对hs-CRP和LP-PLA2水平的影响存在差异。糖尿病合并ACS患者存在炎性反应，抗血小板药物具有抑制血小板聚集和血栓形成作用，也具有改善缺血低氧内环境的作用，从而有效抑制炎性反应。随访过程中，2个病例组患者的MACE发生率无差异，提示采用替格瑞洛对糖尿病合并ACS患者进行治疗，不会增加患者的心血管事件发生率，安全性较好，这与既往研究相符［15］。

综上所述，糖尿病合并ACS患者存在慢性炎性反应，新型抗血小板药物替格瑞洛能够有效抑制炎性病变、稳定动脉粥样硬化斑块，有效性和安全性较好。但本研究的样本量较小，观察时间较短，尚未发现替格瑞洛改善糖尿病合并ACS患者PCI术后短期预后优于氯吡格雷的证据，故研究结果有待进一步证实。

作者贡献：梁茜进行试验设计与实施、撰写论文、成文、对文章负责，并进行质量控制与审校；杨希立、张健瑜、许兆延进行试验实施、评估、资料收集。

本文无利益冲突。

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Influence of Ticagrelor on the Inflammatory Factor Levels of Diabetic Patients Complicated W ith Acute Coronary Syndrome After Percutaneous Coronary Intervention

LIANG Xi，YANG Xi－li，ZHANG Jian－yu，et al.Department of Cardiology，the First People′s Hospital of Foshan City，Foshan 528000，China

ObjectiveTo explore the influence of ticagrelor on the inflammatory factor levels of diabetic patients complicated with acute coronary syndrome（ACS）after percutaneous coronary intervention（PCI）.M ethodsWe enrolled 124 diabetic patients complicated with ACSwhowere hospitalized and underwent PCIin the First People′s Hospital of Foshan City from March 2013 to October 2014 as case group.Using random number tablemethod，the patients were divided into clopidogrel group（n＝61）and ticagrelor group（n＝63）；56 healthy adults who received physical examination in the hospital in the same period were enrolled as control group.The two case subgroups were both orally administrated with aspirin，and before PCI，the clopidogrel subgroup was orally administrated with clopidogrel，and the ticagrelor subgroup was administrated with ticagrelor tablets；both groups kept the drug administration for at least 12 months continuously.The levels of hs-CRP and LP-PLA2of the control group and the case group were detected before and after treatment，and major adverse cardiac events（MACE）and other adverse reactions were recorded.ResultsThe three groups were not significantly different in gender，average age，BMI andhistory of smoking（P＞0.05）；the three groupswere significantly different in leftventricular ejection fraction（P＜0.05）；the clopidogrel subgroup and the ticagrelor subgroup were not significantly different in complications，the number of lesion vessels and medication（P＞0.05）.Before and after treatment，the three groups were significantly different in the levels of hs-CRP and LP-PLA2（P＜0.05）；the levels of hs-CRP and LP-PLA2were significantly different among different time points（P＜0.05）；the two levels had interaction effect（P＜0.05）.7 days and 30 days after operation，the clopidogrel subgroup and the ticagrelor subgroup were not significantly different in the incidence of MACE（P＞0.05）and were not significantly different in the incidence rate of other adverse reactions（P＞0.05）.ConclusionTicagrelor can decrease hs-CRP and LP-PLA2levels in diabetic patients complicated with ACS，and have well efficacy and safety in reducing the inflammatory reaction and the stabilization of atherosclerotic plaques after PCI.

Diabetes mellitus；Acute coronary syndrome；Angioplasty，balloon，coronary；Ticagrelor；Inflammatory factors

R 587.1 R 542.2

A

10.3969／j.issn.1007－9572.2016.07.013

2015－11－23；

2016－01－18）

（本文编辑：王凤微）

2014年佛山市医学类科技攻关项目（2014AB00274）——替格瑞洛和氯吡格雷在糖尿病合并冠心病PCI术后患者的疗效比较

528000广东省佛山市第一人民医院心血管内科

杨希立，528000广东省佛山市第一人民医院心血管内科；E－mail：yxli＠fsyyy.com