乌司他丁对重症手足口病患儿的治疗疗效及血清白介素-6、白介素-10、肿瘤坏死因子-α的影响

黄敏菁 蒙勇球 陆业光 龙 飞 刘文静 陆兆美

(广西贵港市人民医院儿科重症监护病房，贵港市 537100，E-mail：gxlhmj@126.com)

乌司他丁对重症手足口病患儿的治疗疗效及血清白介素-6、白介素-10、肿瘤坏死因子-α的影响

黄敏菁 蒙勇球 陆业光 龙 飞 刘文静 陆兆美

(广西贵港市人民医院儿科重症监护病房，贵港市 537100，E-mail：gxlhmj@126.com)

目的 探讨乌司他丁对重症手足口病患儿的治疗效果及血清白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的影响。方法 重症手足口病患儿70例，其中治疗组35例，给予常规治疗并应用乌司他丁治疗；对照组35例，仅给予常规治疗，未用乌司他丁治疗。对比两组入院时及治疗5 d血清IL-6、IL-10、TNF-α水平和小儿危重评分(PCIS)、儿科重症监护病房(PICU)住院时间。结果 入院时两组患儿IL-6、IL-10、TNF-α 水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组患儿治疗后IL-6、TNF-α水平均较入院时明显下降(P<0.05)；治疗后治疗组血清IL-6、TNF-α 水平明显低于对照组(P<0.05)，IL-10水平较治疗前升高，且明显高于对照组(P<0.05)。两组患儿入院时PCIS比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后治疗组患儿PCIS明显高于入院时(P<0.05)，但治疗后对照组患儿PCIS与入院时比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后治疗组患儿PCIS明显高于对照组(P<0.05)。治疗组PICU住院时间明显短于对照组(P<0.05)。结论 乌司他丁能降低促炎因子IL-6、TNF-α的血清水平，促进抗炎因子IL-10 的产生，对重症手足口病患儿的治疗效果较好，能明显改善病情，缩短PICU住院时间。

手足口病；重症；乌司他丁；白介素-6；白介素-10；肿瘤坏死因子-α；疗效

手足口病是由肠道病毒71型和A组柯萨奇病毒、埃可病毒等引起的常见传染病，婴幼儿好发，以发热和手、足、口及臀部等部位出现丘疹或疱疹为主要特征。少数手足口病患儿可并发脑炎、脑干脑炎、神经源性肺水肿、肺出血和休克等严重炎症反应，甚至导致死亡。由于严重手足口病病死率高，学者们不断寻找方法降低其病死率。近年来有研究发现免疫功能紊乱可能是手足口病的重要发病机制之一[1-2]。严重感染往往引起各种炎症介质过多释放。乌司他丁是从人体尿液中分离出的一种糖蛋白，抑酶作用快速强效，它含143个氨基酸，其分解产物对水解蛋白酶同样有很强的抑制作用，能拮抗氧自由基的生长和释放，下调炎症因子水平[3]。本研究旨在观察重症手足口病患儿应用乌司他丁治疗后的效果及对炎症因子白介素(interleukin-6，IL)-6、IL-10、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)的影响。1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我科2012年12月至2015年4月收治的重症手足口病患儿70例，诊断均符合《手足口病诊疗指南(2010版)》中危重型手足口病的诊断标准[4]。按随机数表法将患儿分为治疗组35例及对照组35例。两组小儿危重评分[4](pediatric clinical illness score，PCIS)≤80分。治疗组男21例，女14例，年龄0.5～12.0岁。对照组男19例、女16例，年龄0.8～11.0岁。两组患儿性别、年龄、PCIS、合并症等资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医学伦理委员会批准，患儿监护人均知情同意。

表1 两组临床资料比较

1.2 治疗方法 对照组入院后给予常规治疗，包括早期脱水降颅压、机械通气、抗休克、降温等治疗，但未使用乌司他丁治疗。治疗组入院后在常规治疗的基础上给予乌司他丁注射液(广东天普生化医药股份有限公司，10万 U/支)治疗，用法为1万U/kg 加入0.9%氯化钠注射液20 ml，1 h内泵入，2次/d，12 h 1次，连用5 d。

1.3 观察指标 (1)血清IL-6、IL-10、TNF-α水平。所有患儿在入院时(治疗前)及治疗5 d后抽取静脉血3 ml，3 000 r/min离心10 min，留取血清，无菌分装后置于-80℃冰箱备用。采用化学发光法测定血清IL-6、TNF-α水平，试剂由德国西门子公司提供(批号0247)；使用酶联免疫吸附试验法检测血清IL-10水平，试剂由武汉华美公司提供(批号00202)。所有检测工作由金域检验集团及康圣达医学检验所有限公司完成。(2)PCIS：于入院时(治疗前)及治疗5 d后评定。(3)儿科重症监护病房(pediatric intensive care unit，PICU)住院时间。(4)不良反应。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，计量资料以(x±s)表示，两组均数比较采用t检验，计数资料的比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患儿血清IL-6、IL-10、TNF-α水平比较 入院时两组患儿IL-6、IL-10、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组患儿IL-6、IL-10、TNF-α水平均较入院时明显下降(P<0.05)；治疗后治疗组血清IL-6、TNF-α水平明显低于对照组(P<0.05)，IL-10明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血清炎症因子水平的比较(x±s，pg/ml)

2.2 两组患儿PCIS、PICU住院时间比较 两组患儿入院时PCIS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后治疗组患儿PCIS评分明显高于入院时(P<0.05)，但治疗后对照组患儿PCIS评分与入院时比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后治疗组患儿PCIS评分明显高于对照组(P<0.05)。治疗组住PICU时间明显短于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患儿PCIS、住PICU时间比较(x±s)

2.3 不良反应 两组均未出现不良反应，且无退出治疗的病例。

3 讨 论

手足口病是儿科常见的急性传染病，轻症主要表现为发热和手、足、口腔、臀部等部位的皮疹或疱疹，如神经系统等受累，则为手足口病重症病例，其严重程度还须结合PCIS判断。重症手足口病患儿可发生脑炎、神经源性肺水肿，甚至休克、多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，病情发展迅速，救治难度大，如不及时，甚至导致死亡。当机体受到外源性损伤及感染毒性物质的打击时，可释放出一系列炎症介质，重症手足口病患儿机体代偿性抗炎反应能力低下，多出现代谢功能紊乱，如血糖、血乳酸明显增高，从而引发全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，严重可导致多脏器的功能不可逆损害。有研究表明在重症手足口病患者中，促炎性因子及炎性因子大量释放，导致脓毒症等并发症的发生[5-7]。TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8等对SIRS有重要影响，而IL-10是具有下调炎症反应作用的抗炎症细胞因子[8]。TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8等对手足口病患儿出现SIRS和MODS有着明显的影响。

TNF-α主要由巨噬细胞产生，是炎症反应时最早出现的一种炎症介质，可促使其他细胞因子释放，导致炎症介质过度反应，造成对重要脏器的毒性损害；TNF-α还能激活中性粒细胞和淋巴细胞，改变血管内皮细胞的功能，调节其他组织代谢活性，使毛细血管通透性增加，从而使局部组织缺血，进一步还可使血栓形成。由于TNF-α对组织细胞糖皮质激素受体的表达有直接下调作用，机体中糖皮质激素受体的组织细胞(如巨噬细胞)越低，炎症介质越多。血清中TNF-α的浓度与炎症反应程度呈正相关。IL-6是急性期损伤的诱导物，而且是炎症反应的促发剂。感染后患儿血浆中的IL-6水平显著升高，所以IL-6的大量释放是一个危险信号，早期血清IL-6含量可作为评估重症手足口病患儿预后的一个重要参考指标。IL-10也是体内最重要的抗炎细胞因子，近年来不断受到关注。IL-10可作用于炎症反应过程的多个环节，抑制单核细胞合成及释放致炎介质，如TNF-α、IL-1β、IL-6，IL-8等，且呈明显的量效关系[9-10]。在炎症反应过程，促炎因子(IL-6、TNF)反应性增高，抗炎因子(IL-10)也相应升高与之拮抗，故IL-10的表达与IL-6、TNF-α的表达具有相关性。动态观察这些血清细胞因子水平在炎症过程中的变化，对病情的评估及预后的判断具有很大的意义。

乌司他丁在机体血液、尿液和组织中广泛存在，是人体内的正常物质，能够抑制多种蛋白酶、糖和脂的多种水解酶、溶酶体酶的释放以及心肌抑制因子的产生，能稳定溶酶体膜，清除氧自由基及抑制TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎症介质释放，从而阻断细胞因子、炎症介质与白细胞之间的相互作用，保护机体重要脏器的功能[11-13]。研究表明，对于避免机体受到炎症介质的损害，应用乌司他丁是十分必要的；而对于严重脓毒症患者，乌司他丁可以有效减少机体细胞因子、炎症介质的产生，并且能够改善组织器官的微循环障碍，从而抑制SIRS，具有较强的器官保护功能[14-15]。

本文结果显示，两组患儿IL-6、TNF-α水平均较入院时明显下降(P<0.05)；治疗后治疗组血清IL-6、TNF-α 水平明显低于对照组(P<0.05)，IL-10水平较治疗前升高，且明显高于对照组(P<0.05)。这提示乌司他丁可能上调抗炎因子IL-10，起免疫调理作用。PCIS对疾病轻重的判断、死亡风险的预测具有较好评估价值。本文结果显示，治疗后治疗组患儿PCIS 评分明显高于入院时(P<0.05)，但治疗后对照组患儿PCIS 评分与入院时比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后治疗组患儿PCIS 评分明显高于对照组(P<0.05)。治疗组住PICU时间明显短于对照组(P<0.05)。以上结果显示，乌司他丁对重症手足口病患儿的治疗效果较好，能明显改善病情，缩短PICU住院时间。

综上所述，乌司他丁能降低促炎因子IL-6、TNF-α的产生，促进抗炎因子IL-10 的产生，对重症手足口病患儿的治疗效果较好，能明显改善病情，缩短PICU住院时间。

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Effect of ulinastatin on therapeutic efficacy and serum interleukin-6,interleukin-10 and tumor necrosis factor-alpha in children with severe hand-foot-mouth disease

HUANGMin-jing,MENGYong-qiu,LUYe-guang,LONGFei,LIUWen-jing,LUZhao-mei

(PediatricIntensiveCareUnit,GuigangPeople′sHospital,Guigang537100,China)

Objective To explore the effect of ulinastatin on the therapeutic efficacy and serum interleukin-6(IL-6),interleukin-10(IL-10) and tumor necrosis factor alpha(TNF-α) in children with hand-foot-mouth disease(HFMD).Methods Of 70 children with severe HFMD,35 were enrolled as treatment group and were given conventional treatment and ulinastatin,and 35 were enrolled as control group and were given conventional treatment alone without ulinastatin.On admission and at 5 days after treatment,the serum levels of IL-6,IL-10,TNF-α,pediatric clinical illness score(PCIS) and hospital stay of pediatric intensive care unit(PICU) were compared between two groups.Results There was no significant difference in serum levels of IL-6,IL-10 or TNF-α between two groups on admission(P>0.05).The levels of IL-6 and TNF- α in the two groups were significantly lower after treatment compared to the levels on admission(P<0.05).After treatment,the serum levels of IL-6 and TNF- α were significantly lower in the treatment group compared to those in the control group,and the level of IL-10 was significantly higher in the treatment group compared to that before treatment or in the control group(P<0.05).No significant difference in PCIS was found between two group on admission(P>0.05).After treatment,the PICS of treatment group was significantly higher than that on admission(P<0.05).But no statistical difference was found between PCIS on admission and PCIS after treatment in the control group(P>0.05).And the PICS of treatment group was significantly higher than that of control group after treatment(P<0.05).The hospital stay of PICU was significantly shorter in the treatment group than that in the control group(P<0.05).Conclusion Ulinastatin can reduce the serum levels of IL-6 and TNF-α,and promote the production of IL-10.It has a good therapeutic efficacy on children with HFMD,and can significantly improve the condition and shorten the hospital stay of PICU.

Hand-foot-mouth disease,Severe case,Ulinastatin,Interleukin-6,Interleukin-10,Tumor necrosis factor alpha,Efficacy

黄敏菁(1964～)，女，在职研究生，副主任医师，研究方向：小儿急危重症。

R 512.57

A

0253-4304(2016)02-0223-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.02.22

2015-11-12

2016-01-21)