益气化瘀法在自身免疫性甲状腺疾病中的应用

叶玉峰　江　潮　邵迎新　周　云.湖北省黄冈市罗田县白莲河卫生：内分泌科，湖北罗田43867；.湖北省黄冈市中医医：甲状腺病科，湖北黄冈438000

益气化瘀法在自身免疫性甲状腺疾病中的应用

叶玉峰1江潮2邵迎新2周云2
1.湖北省黄冈市罗田县白莲河卫生：内分泌科，湖北罗田438617；
2.湖北省黄冈市中医医：甲状腺病科，湖北黄冈438000

自身免疫性甲状腺疾病以自身免疫反应和甲状腺淋巴细胞浸润为特征，是引起甲状腺组织结构和功能异常的主要病因，除了能够导致甲亢或甲减及甲状腺结节和甲状腺肿大以外，还可导致甲状腺以外其他组织、器官和系统的损害，如甲状腺相关眼病、白细胞减少、肝脏损害、肌肉病变、女性月经不调及对生殖健康的影响，其原因是自身免疫紊乱。西药控制甲状腺疾病能够达到满意的疗效，但是对于甲状腺组织结构的改变以及甲状腺外相关症状，则效果欠佳。中医学称本病为瘿病，其病理产物（如沉积在甲状腺、白细胞等靶细胞上的免疫复合物以及甲状腺眼病眼局部产生过多细胞外物质等）主要由淋巴细胞浸润、免疫损伤引起，属中医痰瘀、血瘀范畴，故病机关键是气滞、痰凝、血瘀，治法为行气活血、祛痰化瘀。临床上通过西药将甲状腺功能控制正常后，再综合使用中医益气化瘀法，有利于缓解甲状腺组织结构改变以及由自身免疫紊乱导致的诸多症状，疗效满意。

自身免疫性甲状腺疾病；瘿病；益气化瘀法

[Abstract]Autoimmune thyroid disease characterized by autoimmune response and thyroid 1ymphocytic infi1tration is a 1eading cause of the structure and function of thyroid tissue abnorma1ities.In addition to cause hyperthyroidism or hypothyroidism and thyroid nodu1es and thyroid en1argement,it can cause damage of other tissues,organs and systems, such as thyroid associated ophtha1mopathy,1eukopenia,1iver damage,musc1e 1esions,menstrua1 disorders and affect reproductive hea1th.The patho1ogy is autoimmune disorders.Western medicine treatment of thyroid disease can achieve a satisfactory therapeutic effect,but the treatment effect is poor for the histo1ogica1 structure change of the thyroid g1and and thyroid re1ated symptoms.This disease is ca11ed as goiter by Chinese medicine,the patho1ogica1 products(such as immune comp1exes deposited on target ce11s of thyroid,white b1ood ce11s and so on,and overmuch extrace11u1ar materia1s in 1oca1 eyes caused by thyroid eye disease)are caused by 1ymphocyte invasion and immune injury,which be1ongs to the category of ph1egm stagnation and b1ood stasis in traditiona1 Chinese medicine,so the key pathogenesis is qi stagnation, coagu1ated ph1egm,b1ood stasis,the basic treatment methods are promoting qi to activate b1ood,removing ph1egm and b1ood stasis.In c1inic,after the use of Western medicine in autoimmune thyroid disease to contro1 thyroid function,the method of benefiting qi and removing b1ood stasis of traditiona1 Chinese medicine is he1pfu1 to re1ieve the changes of thyroid tissue structures and many symptoms caused by autoimmune disorders,the curative effect is satisfactory.

[Key words]Autoimmune thyroid disease;Goiter;Benefiting qi and removing b1ood stasis

自身免疫性甲状腺疾病（AITD）以甲状腺淋巴细胞浸润和自身免疫反应为特征，患者的血液中可检测到多种甲状腺自身抗体，如TSH受体抗体（TRAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TGAb）等。AITD主要包括毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）和桥本甲状腺炎（HT），是引起甲状腺组织结构和功能异常的主要病因，如Graves甲亢、桥本甲减，伴甲状腺肿大或甲状腺结节。同时还导致部分患者出现甲状腺相关眼病、白细胞减少、肝脏损害、肌肉病变、女性月经不调及影响生殖健康等并不局限于甲状腺的诸多临床症状。抗甲状腺药物（ATD）和甲状腺激素在纠正甲状腺功能异常如甲亢和甲减方面能够达到满意的治疗效果，但是对于甲状腺组织结构的改变如甲状腺结节以及由于自身免疫紊乱导致其他组织、器官和系统的损害，则治疗效果欠佳。益气化瘀法是中医的常见治疗方法，主要用于正气亏虚、血瘀、痰瘀内生的多种疾病。AITD中医称“瘿病”“瘿瘤”，是由于正气亏虚、脏腑功能失调，导致气滞、痰凝、血瘀三者合而为患所引起的一种慢性疾病。我们临床上的治疗方法是用西药将甲状腺功能控制在正常范围以后，应用中医益气化瘀法治疗甲状腺肿大和甲状腺结节以及由自身免疫紊乱导致的诸多甲状腺外相关症状，效果满意。现报道如下：

1　甲亢和甲减的控制

AITD导致甲状腺功能改变主要是甲亢和甲减。甲状腺激素具有产热效应，机体总热量的产生和氧耗近50%是由于甲状腺激素作用的结果，所以甲亢主要表现为火候，而甲减表现为寒象。AITD导致的甲状腺毒症如心慌、怕热、多汗、肌肤灼热、急躁易怒、舌红、脉弦数等，属中医瘿病——气瘿范畴，辨证为阴虚火旺。阴虚主要是肝肾阴虚，症状多见目涩耳鸣、腰膝酸软、手指震颤、舌红少苔而干、脉弦细数。火旺有肝火、心火、胃火等，症状多见肝火者兼口苦咽干、胁胀乳痛、善太息、痛经、舌红、脉弦；心火者兼心悸失眠、多汗、烦热、小便赤涩、舌尖红、脉数；胃火者兼多食善饥、渴喜冷饮明显。应用滋阴降火类中药治疗有一定的疗效，但是上述甲状腺毒症应用抗甲状腺药物甲巯咪唑或丙基硫氧嘧啶可以达到满意的治疗效果。甲减的临床表现如神疲嗜睡、肢凉怕冷、周身肿胀、腹胀便秘等、舌暗体胖、苔薄或少、脉沉细或沉缓，表现为虚寒之象，属中医瘿病——劳瘿（虚劳、水肿）范畴，辨证主要是阳虚、气虚，包括肾阳虚、脾肾阳虚、肾阴阳两虚等，用温阳益气、脾肾双补的中药治疗，可以缓解患者虚寒及水肿的症状，同时甲状腺激素的应用必不可少。

2　甲状腺结节的处理

AITD导致的甲状腺组织结构改变主要是甲状腺肿大和甲状腺结节，极少数HT患者甲状腺缩小。Graves病患者甲状腺多呈弥漫性肿大，病理组织学特征为滤泡上皮细胞增生、结缔组织增生、大的滤泡腔内充满胶质；HT镜下发现沿着基底膜有致密物质IgG沉积，病理组织学特征主要为间质内淋巴细胞浸润和滤泡上皮的嗜酸性变为特征[1]。甲状腺组织结构改变后期都会形成甲状腺结节，由于目前没有有效药物，中国《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》不建议常规使用非手术方法治疗良性甲状腺结节[2]。传统中医药治疗瘿瘤主要成分是昆布、海藻等含碘的药物，如五海瘿瘤丸、四海舒郁丸等，这与缺碘有关。目前研究认为高碘是AITD的主要致病因素，与缺碘导致瘿瘤的病因病机不同，含碘丰富的药物可促进甲状腺结节的发生和发展，化痰软坚药物中昆布、海藻等含碘高的药物不宜应用。有应用活血消肿的药物如小金丸，但是效果不佳，而且长期应用活血消肿的药物对人体有一定的损害。有通过辨证配制丸剂或汤剂治疗，如应用化痰软坚、活血化瘀、疏肝解郁、清热泻火、益气养血等各不相同的治疗方法，但是缺乏规范性的统一标准。大多数专家认同治疗瘿瘤的基本方法是活血化瘀，临床上的研究报道也较多，吴淑琼等[3]研究活血消瘿片治疗结节性甲状腺肿优于优甲乐；周云等[4]研究益气养血、活血化瘀治疗甲状腺结节效果明显；李旻瑶等[5]应用活血化瘀的龙血竭胶囊联合化痰软坚的消瘰丸治疗甲状腺结节效果满意。

3　甲状腺外症状的治疗

AITD是一种极其复杂的自身免疫性疾病，其临床表现并不局限于甲状腺，由于自身免疫损害或免疫复合物吸附、沉积于甲状腺滤泡细胞、眼睛、中性粒细胞膜表面、肝脏、肌细胞膜表面、子宫内膜等，可导致全身多个组织、器官和系统的损害，治疗上免疫抑制剂的应用存在争议，一般不主张使用，必要时可应用糖皮质激素。糖皮质激素能够抑制细胞中介的免疫反应，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力，减少免疫复合物通过基底膜，能降低补体成分及免疫球蛋白的浓度。中医药应用健脾益气或活血化瘀治疗AITD导致的甲状腺外相关症状研究报道较多，徐立军等[6]用疏肝健脾滋肾、活血化瘀祛痰治疗甲状腺相关眼病效果显著。高天舒等[7]研究发现补中益气法不仅能恢复甲状腺功能，而且对治疗甲减心脏病和甲减肾损害也有一定效果。杜鸣等[8]研究发现应用疏肝健脾、滋补肝肾、活血化瘀、祛痰散结类中药可以降低TPOAb、TGAb。汪艳明等[9]用活血化瘀法治疗HT习惯性流产取得满意结果。

3.1甲状腺相关眼病

甲状腺相关眼病（TAO）又称Graves眼病，眼局部病理表现为淋巴细胞浸润、眼外肌纤维化、视乳头水肿、视神经炎症、眼眶内脂肪沉积。目前得到公认的治疗药物是糖皮质激素。糖皮质激素的应用分为短程冲击治疗和长程持续治疗，通常严重病例给予大剂量的甲基泼尼松龙冲击治疗，长程持续治疗口服醋酸泼尼松。该病中医称为瘿病眼病，“五脏六腑之精气，皆上注于目而谓之精”，其发病与五脏六腑均有关联，关系最为密切的是肝、脾、肾，主要证型为肝火亢盛、脾虚湿阻、肝肾阴虚等，常采用龙胆泻肝汤或丹栀逍。散、四君子汤和二陈汤、二至丸和杞菊地黄丸等经方治疗[10]。上述治疗主要是通过调整脏腑进行整体调节，但是对于中重度眼病患者效果甚微。瘿病眼病的辨证治疗应在调整脏腑的基础上着重于眼局部的病理改变，如眼局部产生过多的细胞外物质和胶原纤维、脂肪沉积等，属中医痰瘀、血瘀范畴，治宜行气活血、祛痰化瘀。

3.2白细胞减少症

在尚未治疗的Graves病患者中有30%可出现白细胞减少，主要是中性粒细胞减少，而且与甲状腺激素水平无关，其确切发病机制尚不清楚，可能与抗粒细胞抗体有关。ATD因其免疫副作用在敏感者体内产生抗粒细胞抗体，抗体与抗原形成免疫复合物吸附于粒细胞的膜表面，引起粒细胞溶解与破坏，导致白细胞及粒细胞减少，严重时可导致粒细胞缺乏症[11]。应用ATD时如白细胞低于3×109/L或中性粒细胞低于1.5×109/L，应考虑停用，加用糖皮质激素及升白细胞药物，并严密观察。对于合并白细胞减少的Graves病可予小剂量醋酸泼尼松治疗2周后再应用ATD治疗。中医认为该病病机是脾肾两虚导致的血虚，可分为气血两虚、气虚血瘀等证型，治疗主要是益气养血、益气活血，脾肾两虚根据具体情况温补脾肾或滋补肝肾。

3.3肝脏损害

Graves病导致的肝脏损害临床报道不一，从40%～70%不等，可分为炎症型和胆汁淤积型肝损害，肝功能检查有血清转氨酶和/或胆红素异常。病理机制可能是免疫损伤、过多甲状腺激素的毒性作用、甲亢时肝细胞代谢率增高耗氧量增加处于相对缺氧的状态。刘然等[12]研究1221例未治疗成年Graves病患者肝功能指标异常情况的结论是Graves病自身可导致肝功能异常，FT4、甲状腺自身抗体TPOAb、TRAb是肝功能异常的独立危险因素，甲状腺激素和抗体高的患者容易出现肝功能损害。李承霞等[13]通过1928例Graves病患者回顾性研究认为TPOAb、TRAb水平、FT4水平、甲状腺重量、病程、年龄、心率是Graves病伴发肝功能损害的危险因素。虽然抗甲状腺药物可以导致肝损害，如丙硫氧嘧啶可以导致肝坏死，甲巯咪唑导致胆汁淤积，但是药物导致的肝损害和特异体质有关。田竹芳等[14]研究甲亢导致的肝损害经抗甲状腺药物治疗以后可以恢复，而且Graves病自身可导致肝功能异常，所以对于血清转氨酶升高小于5倍以内的Graves甲亢用甲巯咪唑治疗显得尤为重要。由免疫损伤导致肝损害治疗的免疫抑制剂主要是糖皮质激素。中医治疗肝病的研究主要是病毒性肝炎，辨证组方较为复杂，AITD导致的肝损害中药治疗主要是疏肝健脾、活血化瘀。

3.4甲状腺肌病

甲亢导致的肌肉病变有甲亢伴周期性麻痹（TPP）、慢性甲亢肌病、急性甲亢肌病、甲亢伴重症肌无力、眼肌麻痹，随着甲亢的缓解肌病可以逆转。其中TPP易反复发作，TPP在我国男性甲亢患者的发病率为19%，其特征为多见于中青年男性，发作前多有肌肉酸痛，发作时间常在凌晨。邱明才[11]通过肌肉活检研究发现TPP患者有大量的免疫复合物沉积在肌细胞膜表面，免疫复合物可影响肌浆网膜的通透性，使大量的钾离子滞留在肌细胞内，而钾离子是致痛物质，所以先发生肌肉酸痛，随后出现低钾麻痹。TPP的治疗主要是ATD控制甲状腺功能，注意血钾和血镁，普萘洛尔可预防麻痹的发作。甲减可导致肌肉疼痛、僵硬、肌水肿和乏力，可能与线粒体氧化能力降低、肌细胞中的肾上腺素受体减少、肌肉氧化酶活性降低以及免疫复合物的沉积等多重作用有关，甲状腺激素替代治疗预后较好[15]。部分患者治疗后甲状腺功能正常但仍有肌肉异常，可能与沉积在肌细胞膜表面免疫复合物有关。肌病的免疫调节方面多采用糖皮质激素。中医认为脾主肌肉，脾的运化功能失常、气虚血滞会导致肌肉关节痹痛、机体麻木，常用健脾益气、活血化瘀、祛湿通络法治疗。

3.5女性生殖健康

AITD影响女性的生殖健康，可导致多种不良妊娠结局，其原因为甲状腺功能异常和自身免疫功能紊乱[16]。中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》推荐妊娠期甲亢早期优先选择丙基硫氧嘧啶，中期、晚期优先选择甲巯咪唑，应用最小的剂量实现控制目标[17]。因抗甲状腺药物对母亲和胎儿都有风险，已患甲亢的女性最好是甲亢控制好以后再考虑怀孕。欧洲甲状腺学会关于孕妇与儿童亚临床甲状腺功能减退指南（2014年7月）强调不同种族、不同地区应建立该地区不同妊娠期甲状腺功能的正常参考范围，如果无法或尚未建立，推荐TSH参考值上限为：早期2.5 mU/L，中期3.0 mU/L，晚期3.5 mU/L[18]。妊娠期甲减以及亚临床甲减根据TSH升高的程度，服用不同计量的L-T4，尽快达到妊娠期TSH的参考值范围。妊娠早期的单纯低T4血症用L-T4治疗，而中期、晚期则不需治疗。计划妊娠的甲减患者要将TSH控制在小于2.5 mU/L后再考虑怀孕。指南同时还强调了甲状腺相关自身抗体的重要意义，但是目前几乎没有任何安全有效的干预方法，指南中不推荐也不反对干预治疗增高的TPOAb、TGAb。有研究认为甲状腺功能正常而TPOAb阳性导致不良妊娠结局的原因是抗体对胎盘反应性增高、抗体直接损害胎盘以及甲状腺激素储备不足[19]。大量的免疫复合物沉积在子宫内膜中，可导致不孕、孕早期流产，可用醋酸泼尼松进行免疫调节，也有应用小剂量具有抗凝血作用的阿司匹林清除子宫内膜中的免疫复合物为受孕做准备，或预防免疫性习惯性流产。中医的活血化瘀法是妇科中最常见的治疗方法，特别是对于免疫性不孕和免疫性习惯性流产，其作用机制可能与阿司匹林相似。但是在受孕后恐发生活血动胎，一般活血化瘀药物应慎用。

4　总结

历代医家对瘿病的病因病机、治疗方法、常用药物等都有充分的阐述。瘿病的形成与情志内伤，气血凝滞有关，如“瘿者由忧恚气结所生”“夫瘿瘤者，多由喜怒不节，忧思过度，而成斯疾焉。大抵人之气血，循环一身，常欲无滞留之患，调摄失宜，气凝血滞，为瘿为瘤”，指出了瘿瘤的主要病理是气、痰、瘀壅结而成，如“夫人生瘿瘤之症，非阴阳正气结肿，乃五脏瘀血、浊气、痰滞而成”。治疗方法以化痰软坚药为主，配以清热泻火、疏肝理气、益气养血药为辅。常用的化痰软坚药物有昆布、海藻、半夏、贝母、白芥子、夏枯草等。清热泻火的药物有龙胆草、木通、黄连、石膏、连翘、羚羊角等。疏肝理气的药物有柴胡、香附、木香、枳壳、陈皮、青皮、厚朴等。益气养血的药物有黄芪、人参、白术、当归、茯苓、小麦、甘草、川芎等。

笔者认为本病是由先天禀赋不足，正气亏虚，气虚则血行无力，停而为瘀；后天饮食水土失宜，脾胃升降失常，痰湿内生，痰瘀互结；遇情志不畅，致肝气郁结，气滞血瘀，郁而化火，灼津成痰；或肝旺乘脾，脾虚失运，聚湿成痰，终至气滞、痰凝、血瘀三者合而为患，循肝经上行挟痰挟瘀结于颈前而为瘿为瘤[20]。中医认为本病多属痰瘀、血瘀，治宜活血化瘀、祛痰化瘀，然“至虚之处，便是留邪之地”“邪之所凑，其气必虚”，血瘀、痰瘀等病理产物盘踞在至虚之处，其根本原因是正气内虚，脏腑、气血功能失调，气不化津则津聚成痰，血行不利则血停为瘀，所以活血化瘀、祛痰化瘀的同时必须益气养血、调整脏腑、扶正培本。在整体调节脏腑、疏肝健脾、益气养血的基础上应用活血化瘀、化痰软坚的药物，避免单独活血化瘀对人体的损害。依扶正祛邪的基本治则，正虚宜扶正，主要是益气养血；气滞则疏，痰瘀、血瘀须祛痰和活血以化瘀，两相结合简称益气化瘀。常用的处方有“益气化瘀方”，组成：黄芪、党参、白术、当归、熟地黄、川芎、陈皮、法半夏、茯苓、柴胡、香附、穿山甲、丹参、浙贝母、炙甘草。其中黄芪、党参、白术、当归、熟地黄益气养血，为祛痰和化瘀的原始动力，以达到“人之气血，循环一身，常欲无滞留之患”的目的。痰饮、瘀血都是脏腑功能失调形成的病理产物，调整脏腑是祛痰和活血的治本之举，故健脾利湿以断生痰之源，用陈皮、法半夏、茯苓；疏肝理气以复行血之根，选柴胡、香附。穿山甲、丹参、川芎活血化瘀；浙贝母祛痰散结，炙甘草调和诸药兼补中益气和化痰。该方综合了补中益气汤、柴胡疏肝散、二陈汤、四物汤等经典方剂之精华，共奏疏肝健脾、益气养血、祛痰散结、活血化瘀之功。笔者临床上治疗AITD用西药抗甲状腺药物和甲状腺激素控制甲状腺功能在正常范围以后，对于甲状腺肿大和甲状腺结节以及由自身免疫损伤导致的诸多临床症状，如眼病、白细胞减少、肝病、肌病、女性生殖方面的疾病等，应用中医益气化瘀法治疗效果满意，可能是黄芪、川芎等益气活血类中药有抑制免疫反应降低自身抗体或清除沉积在组织、器官上的免疫复合物的作用，其具体作用机制有待进一步研究探讨。

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APPlication of benefiting qi and removing blood stasis in the treatment of autoimmune thyroid disease

YE Yufeng1JIANG Chao2SHAO Yingxin2ZHOU Yun2
1.Department of Endocrino1ogy,Bai1ianhe Hea1th-Center of Luotian County in Huanggang City,Hubei Province,Luotian 438617,China;2.Department of Thyropathy,Huanggang Hospita1 of TCM,Hubei Province,Huanggang438000,China

R581.4

A

1673-7210（2016）04（a）-0080-05

国家中医药管理局全国中医学术流派传承工作室建设项目（LP0117039）；湖北省黄冈市科技计划项目[黄科字（2015）51号]。

叶玉峰（1972.3-），男，湖北省黄冈市罗田县白莲河卫生：副：长，从事内分泌代谢疾病的研究。

邵迎新（1967.12-），男，主任医师，教授，湖北省黄冈市中医医：甲状腺病科主任，从事甲状腺疾病的研究。

（2015-12-03本文编辑：张瑜杰）