数据核查，用药安全重源头

文 | 特约记者 张 旭 图 | 亚 军

如果说保障公众用药安全有效是一个全链条的系统工程，药品审评就是这个链条的第一个关口。如果这里出了问题，后面的生产、储运、使用环节做得再完美也是枉然。而临床试验数据的真实性则又是药品审评工作的源头保证。

数据乱象：说好的安全呢？

2015年1月份，欧洲药品管理局（EMA）建议暂停近50种印度GVK Biosciences公司仿制药的上市批准，这些药物涉及到糖尿病、抑郁症以及高血压等慢性疾病的治疗。

印度GVK Biosciences公司是一家位于Hyderabad的研发外包公司（CRO），承担了包括雅培、山德士、Mylan制药以及武田制药公司在内的众多药物公司的研发工作。最初，欧盟基于GVK Biosciences公司进行的临床试验数据批准了上述仿制药，临床试验主要是仿制药与专利原研药的生物等效性研究。去年，法国的药物监管部门对该公司进行调查，披露了该公司普遍存在的不合规行为。报告称GVK Biosciences公司的工作人员在过去5年中存在篡改部分仿制药临床研究心电图数据的违规行为。据此，法国的药物监管部门表示不得不怀疑GVK Biosciences公司临床试验数据的完整性和可靠性。于是便有了暂停批准仿制药上市的决定。

国内某家CRO公司负责人告诉记者，国内类似数据造假的现象也广泛存在。据说国内一家CRO公司只收取10万元费用就允诺帮一家企业进行临床试验，这是根本不可能做到的，他怀疑那家公司运用了临床数据造假手段。

有业内人士透露，国内临床试验数据造假肯定存在，因为扎扎实实开展临床试验是一项投入大且繁复的工作，肯定没有弄虚作假来得快，临床试验数据造假导致诚实守信的企业反而会吃亏。

一方面，临床数据虚假的新药如果获批，将存在巨大的安全隐患；另一方面还会出现劣币驱逐良币的现象。严格审评审批制度，把关公众用药安全是国家食品药品监管部门的中心工作之一。但囿于人力、物力等原因，目前国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE）的审批能力有限，而待审需求却非常巨大。以2型糖尿病治疗新靶点SGLT2抑制剂为例，目前国内已有30多家企业提出了药物申请。一旦大量基于不真实数据的审批申请存在，将大大延误临床真正急需优质药物的获批时间。因此，在药品审评审批制度改革的进程中，临床试验数据核查成为首当其冲的工作。

某企业的研发人员告诉记者，目前我国仿制药的申报为两报两批（药物临床研究的申报与审批，药品生产上市的申报与审批），未来改革一揽子计划中6类药一报一批已经提上日程，但审批速度加快不意味着要求降低，其前提需要建立在申请药品质量和安全性有保证的基础上。

核查现场：个个都是“铁人”

2015年7月22日，国家总局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，全面启动药物临床试验数据自查核查工作。此次药物临床试验数据自查核查涉及2015年7月22日前总局收到的1622个待审药品注册申请，其中新药948个、仿制药503个、进口药171个。

繁重的临床数据核查工作就此拉开序幕。对国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心的检查员来说，各种考验接踵而来。无论是工作强度还是工作环境和条件，都对他们的业务能力和综合素质提出了更高要求。

最近，记者在随同采访临床数据核查工作时发现，在实际工作中，检查员的工作强度之大是难以想象的。那天，检查组抵达被检查机构所在地时，已是晚上10点多，为了第二天能更好地开展工作，检查组一到驻地就开会，一直持续到深夜。据了解，每次检查为了能按时上报当天情况，他们常常从早上8点半工作到夜里12点。在核查现场，检查员们个个都成了“铁人”，忘却了疲倦与辛苦。国家总局食品药品审核查验中心检查一处检查员张正付给记者讲了一个事例：有一次他们在杭州检查时，当地一位观察员一起陪同工作，从早上持续到深夜，那位观察员由于疲劳过度引发了心脏不适。送走观察员后，他们一直工作到第二天凌晨5点。草草休息了3个小时，早上8点多他们又开始了新的工作。

不仅工作强度大，工作环境也颇为艰苦。张正付介绍说，有时检查抗传染病药物的临床数据，检查员就必须进入污染的环境中进行实地检查，虽然有防护，难免还是有些提心吊胆。由于经费有限，检查员们出差的住宿、交通、饮食条件都比较清苦。有次张正付去苏州出差，发现当地一碗面条卖到30多元，“每天的餐饮补助只够吃3碗面条。”跟队采访这天，记者与检查员一起吃了两顿饭，一顿是在小吃排挡解决，另一顿是在被检查机构的食堂就餐，检查员按人数付费。

检查员的素质不仅仅体现在过硬的业务能力和吃苦耐劳方面。国家总局食品药品审核查验中心检查一处处长李见明强调说，除了要面对海量的试验资料，检查员还要与制药企业、医院、CRO等机构的各种相关人员打交道，因此，出色的组织协调沟通能力也是检查员必备的基本素质。对于检查中发现的问题，如何在报告中准确描述，让被检查方无可挑剔，这也是一门学问，检查员需要具有出色的文字描述能力。更为重要的是，检查员必须具备廉洁自律、抗腐蚀的能力。在这方面，除了提升检查员自身的素质外，从国家食品药品监管总局到食品药品审核查验中心，在制度上都采取了一系列的措施，力保检查工作公正、公平，切实为保障公众用药安全守好第一道大门。

去伪存真：练就一双慧眼

李见明给记者介绍说，在临床数据核查中发现的真实性问题，主要包括编造数据、篡改数据、瞒报数据、原始数据无法溯源、试验用药品不真实等，五花八门，不一而足。而想要发现这些问题，则需要检查员练就一双慧眼。

“有一次我们在某地检查时，发现进行对比研究的试验制剂和参比制剂为同一制剂，也就是说，有某原研药A制剂，试验的目的是研究仿制A制剂的仿制药B制剂，其功效与A制剂对比的情况，结果试验中却偷梁换柱，用B制剂与B制剂自身进行对照，试验结果自然是毫无意义的了。”李见明说。

为了核查临床试验是否存在图谱造假，检查员需要在电脑前看上千张图谱，通过蛛丝马迹寻找有问题的图谱，以确保试验结果的真实准确；有时被检查者为了掩盖其更改数据的行为，会更改整个电脑系统的时间，检查员想要发现，除了具备过硬的专业知识外，更需要耐心细心，一丝不苟。

除了真实性问题，还有一类是违反《药物临床试验质量管理规范》（GCP）相关规定的其它行为，包括试验用药品管理混乱、违背试验方案操作、生物样本分析不科学、方法学评价与样品检测交叉等，这些行为也影响审评机构做出药品有效性和安全性的判断，需要检查员及时发现。

有关专家认为，产生这些问题的原因主要有4个方面。一是申请人没有按照GCP相关规定履行对临床试验行为的监督责任。有的对临床试验过程不参与、不监督，有的授意或者默许临床试验造假。申请人委托的临床试验合同组织（CRO）对试验行为没有履行相应的监督责任，有的CRO甚至成为规避监管、弄虚作假的“教唆者”。二是临床试验研究者违反临床试验质量管理规范和有关规定，没有将试验中的数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例表中，不真实填写有关数据，甚至篡改数据。三是临床试验机构对临床研究项目管理不力，对研究结果不审查、不把关。四是有的药品监管部门对临床试验现场检查流于形式。专家建议，针对上面这些情况，对被查出临床数据真实性存在问题的，要立案调查，在查清事实的基础上，分清各方责任。

逢审必查：确保药品安全

记者从国家总局食品药品审核查验中心得知，药物临床试验数据核查从开展至2016年6月30日，已组织了6批临床试验数据核查工作，共派出检查组46个，组织检查人员366人次，核查品种68个，核查药物临床试验机构119家，生物样本分析单位23家，分布于全国25个省和直辖市。在已核查品种中，开展生物等效性（BE）试验35例，Ⅱ、Ⅲ期临床试验33例，其中64例已完成核查报告转至国家总局药品审评中心。

国家总局食品药品审核查验中心有关负责人表示，临床数据是药品审评审批的依据，其真实性决定药品的安全性、有效性，因此药物临床试验数据核查工作将继续深入开展，逢审必查，从严要求，严格按照《药物临床试验数据现场核查要点》开展核查工作。今后核查中心将继续扩充检查员队伍，预计2020年专职的临床试验检查员达200人，同时加强检查员培训，以加快核查进度；继续保持公开透明的工作作风，做到查前公示计划，查后充分沟通，一把尺子量到底；进一步加强与药审中心的沟通衔接，规范核查要点和判定标准，与国际规范和技术标准接轨，建立科学、高效的核查体系；对于现场检查中发现的弄虚作假行为，要严肃处理，对于相关人员责任要一追到底；把“四个最严”落到实处，提高药品质量安全水平，保障公众健康。