血栓弹力图在溶栓后出血中的监测意义

方丽君 综述, 刘学源 审校

(1. 同济大学附属第十人民医院神经内科，上海 200072； 2. 南京医科大学第一临床医学院，江苏 南京 210029)



·综 述·

血栓弹力图在溶栓后出血中的监测意义

方丽君1，2综述, 刘学源1审校

(1. 同济大学附属第十人民医院神经内科，上海 200072； 2. 南京医科大学第一临床医学院，江苏 南京 210029)

脑梗死是中枢神经系统中致死和致残的最重要的血管事件，发病早期进行溶栓治疗是目前公认的减少急性脑梗死不良预后的治疗手段，但溶栓后出血转化却是致命性的。因此，如何降低溶栓后出血转化的风险是脑血管疾病中亟待解决的问题。血栓弹力图技术是一种利用图像动态描记血液凝固和溶解全过程的技术。借助血栓弹力图，可以动态记录溶栓全程的凝血情况，以评估出血风险，尽可能减少溶栓的不良预后。

血栓弹力图； 溶栓； 脑梗死； 出血转化

脑梗死(cerebral infarction)又称缺血性脑卒中(cerebral ischemic stroke)，是因脑部血液循环障碍，缺血、缺氧所致的局限性脑组织的缺血性坏死，伴随着神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞的损伤，是现代社会中致死和致残的最重要的中枢神经系统血管事件。缺血性卒中占卒中的43%～79%[1]。

1 溶栓及溶栓后出血

尽快开通闭塞的血管并实现再灌注是目前公认最有效的减少急性脑梗死不良预后的治疗手段。再灌注治疗主要包括静脉溶栓(intravenous thrombolysis， IVT)和血管介入治疗(endovascular and interventional procedures)[2]。欧洲卒中组织(ESO)指南2008[3]指出： 卒中发生3h内，使用rtPA进行溶栓治疗能显著改善脑梗死结局。NINDS及ECASSⅠ、Ⅱ期研究验证了发病3h内溶栓的有效性和安全性。ECASS-3试验[4]证明起病 3～4.5h，静脉rtPA溶栓也能使患者获得显著的、中等的疗效，且出血率与3h内相比无显著升高，不良事件和病死率也相当。对于发病时间不明确的患者(如睡眠中起病)，在磁共振成像中出现DWI-FLAIR不匹配可提示脑组织缺血，判断患者发病<4.5h，可进行溶栓治疗。而对于发病时间明确>4.5h的患者，若DWI-PWI不匹配，溶栓治疗也是可以选择的[5]。溶栓治疗是脑梗死急性期可显著改善预后的治疗手段。

由于脑梗死病灶内的血管壁发生缺血性病变，溶栓使管腔内的血栓溶解、血流恢复后，血液会从破损的血管壁漏出，引起继发性渗血或出血，称为急性脑梗死溶栓后出血，会加重神经功能缺损症状，使病死率升高。研究[6]发现，经过rtPA静脉溶栓(0.9mg/kg)治疗的急性缺血性卒中患者，症状性颅内出血(symptomatic intracerebral hemorrhage， sICH)发生率为6.4%(20/312)。ESO指南2008[3]指出，NIHSS>25分、头颅CT早期缺血改变和年龄>80岁的患者溶栓后远期预后无明显改善，且出血风险显著增加，故不推荐使用rtPA。

2 血栓弹力图(thrombelastograph， TEG)简介

TEG技术是一种利用图像动态描记血液凝固和溶解全过程的技术。1948年，Harber首次研制出TEG，20世纪80年代中后期应用于临床。首先用于肝移植手术，指导术中输血，效果良好。现已成为肝脏移植、心脏搭桥等围手术期监测凝血功能的重要指标。TEG可动态监测从血小板纤维蛋白相互反应开始，包括血小板聚集、血凝块强化、纤维蛋白交联以及血凝块溶解的全过程。近年来，随着技术的逐渐成熟，TEG在脑血管疾病的治疗及预防中发挥着越来越重要的作用。Zheng等[7]对2007年1月至2010年12月的403名中国老年人(>65岁)进行TEG检查，随访2年后发现在老年人中早期的TEG数据与后期的血管事件发生率相关。

TEG可用于评估凝血因子活性、纤维蛋白原水平、血小板功能、纤溶系统。(1) 凝血因子活性： R值(反应时间)越短，反映凝血因子活性越强；(2) 纤 维蛋白原水平： K值(凝固时间)越短，α角、MA值(血栓最大幅度)越大，反映纤维蛋白原水平越高；(3) 血小板功能： MA值(血栓最大幅度)越大，反映血小板功能越强；(4) 纤溶系统： EPL>15%或LY30>7.5%提示处于高纤溶状态，即纤溶亢进；(5) 凝血综合指数(coagulation index, CI)： CI>3提示高凝，<-3 提示低凝；(6) CI≥3，EPL>15%或LY30>7.5%提示继发纤溶；CI≤1，EPL>15%或LY30>7.5%提示原发纤溶。

研究[8]显示，TEG中MA指标可以预测缺血性卒中患者1年的功能结局。溶栓后出血时是否处于低凝或纤溶亢进状态，借助TEG(如LY30等)可以精确判断[9]。Lee等[10]收集了2010—2012年的190个成年创伤患者常规TEG和快速TEG的各项参数的数据，发现两种TEG的MA、G、K、Angle角值都是相关的，但LY30值是不相关的，这说明了快速TEG不能全面反映凝血及纤溶全过程。

3 TEG与溶栓后出血

根据ESO指南2008[3]，溶栓后出血的危险因素有： 高血糖、起病症状重、高龄、溶栓时间窗和溶栓药的剂量、心力衰竭病史、抗血小板聚集药物及抗凝药、纤溶酶原激活物抑制剂活性低等。

3.1 TEG与抗血小板聚集药物

3.1.1 TEG与抗血小板聚集药物 回归分析[11]显示，血小板活化是脑梗死的一项独立危险因素。动物试验[12]表明，ADP在小鼠模型的大脑中动脉闭塞形成中起着关键的作用，且氯吡格雷在动脉栓塞预防中有着显著的积极意义。因此，急性缺血性卒中患者很多都经过抗血小板聚集药物或抗凝药的预处理，但这往往会增加溶栓及血栓切除术的出血风险。

常见的抗血小板聚集药物有阿司匹林、氯吡格雷等。阿司匹林是TXA2抑制剂，它使血小板内的COX上第530位丝氨酸残基乙酰化，破坏酶的活性中心，阻止环过氧化物及TXA2的合成，使ADP释放增多，减少血小板聚集。氯吡格雷属于ADP受体拮抗剂，阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用，抑制纤维蛋白原受体活化，进而抑制血小板的聚集。抗血小板聚集过程中涉及血小板功能、纤维蛋白原水平等多个方面，借助TEG可精确监测凝血过程各项指标。随机对照研究[13]显示，经阿司匹林单药预处理的患者溶栓后出血风险增加，但其临床结局无明显影响。若将阿司匹林和氯吡格雷联用，颅内出血风险将显著增加。

关于溶栓后出血的发生是否与治疗因素有关一直存在争议。研究[14]认为，急性脑梗死患者经过抗血小板聚集或抗凝治疗后，血液呈相对低凝状态，出血性脑梗死组低凝改变更显著，考虑继发出血与血液低凝状态密切相关。也有研究认为出血性梗死通常是栓塞性卒中的自然发展，与抗凝、抗血小板聚集治疗无关。这一争议限制了抗血小板聚集或抗凝药物在脑梗死溶栓患者中的应用。为了更好地指导临床实践，需要监测溶栓中的凝血情况。与常规凝血检测相比较，TEG更全面、更真实、更直观地反映了溶栓过程中的实时凝血情况。

3.1.2 TEG与GPIIb/IIIa受体拮抗剂 急性脑梗死时较大的闭塞血管(如大脑中动脉)触发了血小板在闭塞处及其远端微血管的聚集，进一步诱导血栓形成，加重了脑组织的缺血性损伤，并且削弱了溶栓的效果，使溶栓时间窗相对紧迫。临床上常通过药物降低血小板活性提高卒中和急性心肌梗死的溶栓治疗的疗效，但同时也会相应增加出血风险[15]。

研究[16]将替奈普酶与GPIIb/IIIa受体拮抗剂联用，发现溶栓时间窗可延长至6h。另一项研究[15]利用高亲和力的血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂(Class I)与低亲和力的受体拮抗剂(Class II)比较后发现，只有Class I能与rtPA产生纤溶的协同作用。这些数据表明，对于脑梗死患者，可以通过低剂量的rtPA联用高亲和力的GPIIb/IIIa受体拮抗剂来增强溶栓的效果，而不是一味的增加rtPA的剂量。未来rtPA与GPIIb/IIIa受体拮抗剂联用有应用于临床的可能性，提高溶栓治疗的效果。但目前仍无伴随的出血风险相关研究。利用TEG可以监测相关试验中应用rtPA与GPIIb/IIIa受体拮抗剂后全血中血小板聚集、血凝块强化、纤维蛋白交联以及血凝块溶解的全过程。

3.2 TEG与抗凝药物

Bowry等[17]利用TEG监测10个急性缺血性卒中患者在服用利伐沙班后0、2～18h的凝血功能，发现R、K值在2、4、6h逐渐增高，G、MA、α角、LY30逐渐降低。R在18h后仍延长，然而其他指标在18h已恢复正常。这些指标提示卒中患者服用利伐沙班后凝血因子活性、纤维蛋白原水平、血小板水平偏低，纤溶功能逐渐减弱，出血的风险显著增加。这项研究利用TEG记录了伴有房颤的脑梗死患者服用抗凝药物的动态凝血情况，客观、直接地反映血液凝固和溶解的过程，指导临床调整抗凝药物，减少出血风险。研究[13]显示，当INR<1.7，经过维生素K拮抗剂预处理后的急性缺血性卒中患者溶栓治疗是相对安全的。目前暂无数据验证口服抗凝药的患者发生梗死后进行溶栓治疗的安全性。在目前的临床实践中，应用TEG可以尽量减少抗凝药物带来的出血不良事件的发生。

3.3 TEG与其他相关指标

Nilsson等[18]在10个健康志愿者的全血中加入rtPA，使达到不同血药浓度(0、0.25、0.5、0.75、1、3、5μg/ml)，利用TEG监测凝血功能，发现随着t-PA浓度的增加，血凝块弹性逐渐减弱，纤溶时间逐渐缩短，提示随着rtPA剂量的增加，出血风险逐渐增加。TEG可用于评估治疗性溶栓时的纤溶程度，评估出血风险。

研究显示，发病4.5h后，随着到院至溶栓时间(door-to-needle time， DNT)逐渐延长，脑梗死患者的溶栓获益无明显增加，溶栓后出血风险反而逐渐升高。贺涓涓等[19]收集了62例起病3～6h的急性脑梗死溶栓治疗患者，其中23例发生溶栓后出血转化，发生率高达37.1%。另一研究[20]选取69例发病6h内的脑梗死溶栓患者，出血转化率为34.8%。这一定程度上反映了溶栓时间窗与出血风险的相关性，同时它可能与临床实际溶栓过程中指征把握及实际操作有关。故溶栓过程中实时监测凝血功能，将更好地把握溶栓时间窗，改善脑梗死预后并减少溶栓后出血等不良事件的发生。

另外，TEG中的K值和α角度提示纤维蛋白原水平。研究[21]测定了104例脑梗死患者溶栓后2h的纤维蛋白原水平，发现低纤维蛋白原与溶栓后出血显著相关。综上，TEG可对凝血和纤溶全过程及血小板功能进行全面监测，及时控制以降低溶栓后出血的风险。

4 TEG在溶栓后出血监测中的优势与不足

溶栓后出血转化有以下几个预测手段： TEG、常规凝血功能检测、NIHSS评分及SSS评分、HAT评分、THRIVE评分、影像学检查等。

4.1 TEG与常规凝血功能检测

常规实验室检查凝血酶原时间、部分凝血酶原时间或D-Dimer等是临床应用最广泛的凝血检查，具有快速、经济、简便易行等优点。但它只是检查离体血浆和凝血级联反应中的一个部分，即内或外源性凝血旁路或纤维蛋白溶解的情况，是凝血全过程片段的、部分的描记，结果常常受肝素类物质的影响。它仅检测出凝血机制的某一阶段或组分，对PLTs的作用及纤溶过程无法评估。况且，它反映的仅是血液凝固阶段的启动时相，此时仅生成5%的凝血酶。因此，常规凝血试验不能全面反映凝血情况，尤其是溶栓时TEG的优势显著。

4.2 TEG与NIHSS评分及SSS评分

研究[20]显示，当NIHSS评分显著>12分或斯堪的那维亚卒中量表(Scandinavian Stroke Scale， SSS)评分显著<32分，提示患者溶栓后出血可能性大，提示应警惕患者溶栓后出血的发生。

4.3 TEG与HAT评分

2008年，研究[22]提出溶栓后出血评分(hemorr-hage after thrombolysis score， HAT评分)的概念，目前已较多地应用于溶栓后出血风险评估。HAT评分较高(≥3分)的脑梗死患者静脉溶栓治疗出血风险较大，临床上需警惕。HAT可作为临床溶栓后出血风险评估的参考指标，结合TEG、影像学表现、NIHSS评分等更全面地指导溶栓治疗。目前，它对溶栓预后的评估及临床决策价值仍需要进一步的大量本研究来证实。

4.4 TEG与THRIVE评分

THRIVE评分结合了年龄、NIHSS评分、高血压、糖尿病以及房颤等影响因素，综合评估缺血性脑卒中的临床预后，目前已进一步用于溶栓后出血风险的评估。研究[23]表明，THRIVE评分升高预示着症状性颅内出血风险的增高以及不良的预后。THRIVE评分可应用于临床评估溶栓预后。

4.5 TEG与早期CT检查

早期CT检查显示局灶性低密度影是HT的独立预测因素，<1/3大脑中动脉支配区低密度影计1分，≥1/3大脑中动脉支配区低密度影计2分，分数越高，溶栓后出血风险越高。早期CT检查的局灶性低密度影对溶栓后出血风险的评估价值是不可取代的。

4.6 TEG与早期MRI检查

对超急性期缺血性脑卒中患者进行快速神经影像学评价可用于指导溶栓治疗。研究[24]显示，对于发病3～6h的脑梗死患者，经过早期MR选择的患者转归良好率显著提高，颅内出血的发生率显著降低。但MRI检查费用较高，考虑到医疗资源以及经济因素，目前国内应用相对较少。

TEG具有用血量少、操作简单、测定时间短、永久保留等优点，以图形显示的方法，客观反映从凝血物质激活和纤维蛋白形成、血块凝缩到血块溶解的全部过程。TEG能快速、灵敏地判断急性脑梗死的血液凝固性的改变。对于应用抗凝治疗的溶栓患者，当TEG指标提示接近低凝出血状态时，应该采取停药或相应处理。因缺乏相关临床数据，TEG的监测参数的出凝血阈值仍不明确，有待进一步临床数据研究[25]。

侧支循环的完整性是判断缺血性卒中预后的重要因素。侧枝循环越丰富的脑梗死患者缺血半暗带比例越大，并且溶栓效果更佳。Bruce等[26]发现，外源补充凝血酶可以促进缺血组织侧支循环的形成，并加速组织血流灌注，提示在缺血组织中，凝血功能与侧支循环之间可能有相关性。目前，在脑缺血组织中类似的研究较少。利用TEG分析溶栓患者的凝血功能，利用影像学手段监测缺血组织的侧支循环，可以分析其相关性以进一步提高溶栓的有效性及安全性。

5 展 望

目前，TEG在溶栓中的应用还不广泛，主要因素为TEG的研究不够充分，它应用于临床仅30余年。相信在不久的将来，TEG可以更好地应用于溶栓患者，减少不良预后。

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Thrombelastography in monitoring of bleeding after thrombolysis

FANGLi-jun1,2，LIUXue-yuan1

(1. Dept. of Neurology， Tenth’s People’s Hospital， Tongji University， Shanghai 200072， China;2. First Clinical Medical College, Nanjin Medical University, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China)

Cerebral infarction is the most common vascular events of the central nervous system leading to death and disability. Thrombolysis is currently considered as an effective therapy to improve the prognosis after the onset of acute cerebral infarction; however, the transformation of bleeding after thrombolysis is fatal. Therefore， how to reduce the risk of bleeding after thrombolysis should be solved in cerebrovascular diseases. Thrombelastograph is a technique that dynamically records the uhole process of blood coagulation and dissolve. With this technique， we can assess the risk of bleeding during thrombolysis therapy and improve the prognosis of patients with cerebral infarction.

thrombelastograph； thrombolysis； cerebral infarction； transformation of bleeding

10.16118/j.1008-0392.2016.05.024

2015-05-24

上海市科委西医类引导项目(134119a6900)

方丽君(1991—)，女，硕士研究生.E-mail： fanglijun1125@163.com

刘学源.E-mail： liuxy@tongji.edu.cn

R 741.044

A

1008-0392(2016)05-0114-05