二至丸合桂枝汤对绝经前Luminal型乳腺癌内分泌治疗患者5-羟色胺及抑制素B水平的影响

杨慧芬，罗华，杨欧欧，胡祖健，何俊玲，徐海滨

杭州市中医院乳腺科，浙江 杭州 310006

二至丸合桂枝汤对绝经前Luminal型乳腺癌内分泌治疗患者5-羟色胺及抑制素B水平的影响

杨慧芬，罗华，杨欧欧，胡祖健，何俊玲，徐海滨

杭州市中医院乳腺科，浙江 杭州 310006

目的：观察二至丸合桂枝汤对绝经前Luminal型乳腺癌内分泌治疗患者5-羟色胺（5-HT）及抑制素B水平的影响。方法：将96例患者随机分为对照组32例及观察组64例。均采用他莫昔芬片，每次10 mg，每天2次。对照组加用谷维素片，每次40 mg，每天3次。观察组采用二至丸合桂枝汤加减内服，每天1剂，经期不停服。2组疗程均为3个月经周期。绝经期症状采用改良Kupperman量表进行类更年期症状体征的分级量化评分，于治疗前、治疗4周、8周、12周后各评价1次。检测治疗前后5-HT和抑制素B水平。结果：经重复测量方差分析，2组Kupperman评分均呈下降趋势（P＜0.05）；2组间比较，观察组在治疗后8周、12周后Kupperman评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）；观察组治疗后Kupperman评分下降幅度大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）；治疗后2组患者血清5-HT和抑制素B水平均较治疗前升高，差异均有统计学意义（P＜ 0.01）；治疗后，观察组血清5-HT和抑制素B水平均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。结论：二至丸合桂枝汤加减治疗可有效缓解绝经前Luminal型乳腺癌患者内分泌治疗患者围绝经期症状，其作用机制可能与调节5-HT和抑制素B水平有关。

乳腺癌；内分泌治疗；二至丸；桂枝汤；Kupperman评分；5-羟色胺；抑制素B

乳腺癌的发病率逐年升高，是一种激素依赖性肿瘤，Luminal型占75%～80%，绝经前患者约占半数以上，内分泌治疗能通过改变乳腺癌生长所依赖的内分泌环境有效地抑制肿瘤生长，但大部分患者会发生潮热等类更年期症状，严重影响患者的生活质量和治疗的依从性。前期笔者的研究结果显示采用二至丸合桂枝汤能有效改善Luminal型乳腺癌内分泌治疗后出现的潮热症状，并能调节血清生殖分泌激素水平，安全性好[1～2]。研究认为，5-羟色胺(5-HT)与乳腺癌患者睡眠、精神活动、情绪变化等密切相关[3]。抑制素B参与了卵巢早衰，是反映卵巢储备功能的重要指标[4]。本研究中笔者观察二至丸合桂枝汤对Luminal型乳腺癌内分泌治疗患者血清5-HT和抑制素B的影响，以探讨其改善围绝经期症状的改善机制。

1 临床资料

1.1 诊断标准 乳腺癌诊断参照《中国常见恶性肿瘤诊治规范》，均经临床和病理检查确诊为绝经前Luminal型乳腺癌。

1.2 选择标准 ①均经临床和病理检查确诊；②年龄＜50岁的绝经前女性，月经周期和经量基本正常；③接受内分泌治疗后出现不同程度的潮热等类更年期症状；④未服用雌激素类药物；⑤均取得患者同意，并签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①合并严重器质性疾病，糖尿病、甲状腺疾病等内分泌疾患者；②合并急性发作或未治愈的严重妇科和产科疾病；③妊娠期和哺乳期妇女；④合并严重心、肝、肾、造血系统疾患及精神障碍者；⑤已采用同类中药治疗，难以判断疗效者。

1.4 一般资料 观察病例为2013年6月—2014年12月在杭州市中医院乳腺科就诊，符合要求的96例乳腺癌患者作为研究对象。按1∶2比例随机分为对照组32例和观察组64例。对照组年龄35～50岁，平均(44.2±6.7)岁；病程3～13月，平均(6.1±2.2)月。观察组年龄33～49岁，平均(44.8± 7.1)岁；病程3～15月，平均(6.3±2.5)月。2组患者年龄、病程等基线资料等经统计学处理，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

2 治疗方法

2组均参照NCCN指南及st-gallen指南接受术后辅助放化疗及内分泌治疗，治疗药物采用他莫昔芬片(上海复旦复华药业有限公司，国药准字H31021545)，每次10 mg，每天2次。

2.1 对照组 谷维素片(上海宝龙药业有限公司，国药准字H31021883)，每次40 mg，每天3次。

2.2 观察组 二至丸合桂枝汤加减内服，处方：旱莲草、女贞子各20 g，桂枝6 g，白芍15 g，生姜、甘草各5 g，大枣10 g。每天1剂，饮片由医院中药房统一提供，常规水煎2次，分2次口服。经期不停服。

2组疗程均为3个月经周期。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标 ①绝经期症状：采用改良Kupperman量表进行类更年期症状体征的分级量化评分。轻度：症状积分＜15分；中度：症状积分15～35分；重度：症状积分＞35分。于治疗前，治疗4、8、12周后各评价1次。②5-HT和抑制素B检测：月经干净后5天空腹抽取患者静脉血4 mL，离心20 min(3 000r/min，4℃)，取血清-80℃超低温冰箱中保存待测，均采用酶联免疫吸附测定法检测，仪器为Thermo多功能酶标仪，治疗前后各检测1次。

3.2 统计学方法 数据分析采用SPSS18.0统计软件，计量资料以(±s)表示，符合正态分布者进行独立样本t检验，不符合者采用非参数检验，等级资料采用 Ridit分析，Kupperman评分采用重复测量方差分析。

4 治疗结果

4.1 2组不同时点Kupperman评分比较 见表1。治疗前，2组Kupperman评分组间比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。经重复测量方差分析，2组Kupperman评分均呈下降趋势(F对照=5.637，F观察=6.185，P＜0.05)；组间比较，观察组在治疗8周、12周后Kupperman评分均低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.01)；观察组治疗后Kupperman评分下降幅度即治疗前后差值大于对照组，差异有统计学意义(P＜0.01)。

表1 2组不同时点Kupperman评分比较(±s) 分

表1 2组不同时点Kupperman评分比较(±s) 分

与治疗前比较，①P＜0.01，与对照组比较，②P＜0.01

组别对照组观察组n 32 64治疗前24.35±4.19 24.16±4.32治疗4周后20.62±3.75①19.43±3.61①治疗8周后16.59±2.95①13.36±2.76①②治疗12周后12.15±2.41①9.27±1.83①②治疗前后差值12.16±2.13 14.26±2.25②

4.2 2组治疗前后血清5-HT和抑制素B水平比较 见表2。治疗后，2组患者血清5-HT和抑制素B水平均较治疗前升高，差异有统计学意义(P＜0.01)，治疗后观察组血清5-HT和抑制素B水平均高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.01)。

表2 2组治疗前后血清5-HT和抑制素B水平比较(±s)

表2 2组治疗前后血清5-HT和抑制素B水平比较(±s)

与治疗前比较，①P＜0.01；与对照组治疗后比较，②P＜0.01

组别对照组n 32观察组64时间治疗前治疗后治疗前治疗后5-H T(ng/mL) 74.81±10.75 104.68±19.13①75.23±11.69 122.42±22.65①②抑制素B(ng/L) 43.78±4.52 49.84±5.27①44.05±4.69 56.75±5.82①②

5 讨论

他莫昔芬是人工合成的非甾体类雌激素拮抗剂，被NCCN指南推荐并肯定，唯一用于绝经前乳腺癌患者辅助性内分泌治疗药物。除了增加子宫内膜癌的发生风险外，其主要的副作用与抗雌激素有关，与降低卵巢功能有关。其中约有2/3乳腺癌妇女在内分泌治疗后会发生潮热等类更年期症状，导致子宫内膜增生、息肉或者卵巢囊肿的形成[5～6]。

中医学肝肾不足，冲任失调，气血运行不畅，经络阻塞是乳腺癌的病机之一，乳腺癌的内分泌治疗可能抑制并逐渐耗竭“天癸”，使阴阳、气血、营卫之间失去协调，导致肝肾阴虚，营卫不合，从而引起的潮热等类更年期症状[1]。二至丸是滋阴补肾之要方，方中女贞子、墨旱莲具有补益肝肾、滋阴止血、壮筋骨、乌须发之功效，对肝肾阴虚所致的头晕目眩、耳鸣、咽干鼻燥、腰膝酸软等症有较好效果，药理研究显示，其具有抗衰老、调节免疫机能、改善血液流变性、抑制肿瘤、益智、抗炎、降血糖、抗疲劳等作用[7]。桂枝汤具有调和营卫之功效，方中桂枝为君，解肌发表、助卫阳，白芍为臣，益阴敛营，敛固外泄之营阴，桂芍等量合用，散中有收，汗中寓补，营卫同治，相辅相成，姜、枣相合升腾脾胃生发之气而调和营卫，用于更年期综合征具有较好的临床疗效[8]。

本研究结果显示，观察组在治疗8周、12周后Kupperman评分均低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.01)；观察组治疗后Kupperman评分下降幅度多于对照组，差异有统计学方法(P＜0.01)，均提示了二至丸合桂枝汤治疗绝经前Luminal型乳腺癌患者内分泌后潮热症状有良好的改善作用，其疗效优于西医疗法。

5-HT是一种重要的单胺类神经递质，也是一种血管活性物，具有调节精神的作用，研究显示，更年期综合征患者在5-HT、E2在低值区，急躁易怒、心烦不宁、心悸惊慌等情志症状集中趋向性明显[9]。抑制素B由卵巢中、小窦状卵泡的颗粒细胞产生，特异性作用于腺垂体反馈性抑制卵泡刺激素(FSH)的分泌，是参与卵巢早衰的发病环节，并反映卵巢储备功能[4]。本研究显示，治疗后观察组血清5-HT和抑制素B水平均高于对照组，提示了二至丸合桂枝汤具有升高绝经前Luminal型乳腺癌患者内分泌治疗患者血清5-HT和抑制素B水平的作用，有防治卵巢早衰，减轻围绝经期症状的作用。

[1]杨慧芬，罗华，杨欧欧，等.二至丸合桂枝汤对绝经前Luminal型乳腺癌患者内分泌治疗后潮热症状的安全性和临床疗效的研究[J].浙江中医杂志，2015，50(9)：625-626.

[2]杨慧芬，罗华，杨欧欧，等.绝经前Luminal型乳腺癌患者血清生殖激素水平与内分泌治疗后血管舒缩功能障碍的相关性研究[J].浙江创伤外科，2016，21(1)：1-4.

[3]吕雨桐.抑郁障碍型乳腺癌在动物模型中的建立及评价标准[J].医学综述，2014，20(1)：10-12.

[4]王冰，蔡霞.抑制素B与卵巢早衰的研究进展[J].国际生殖健康/计划生育杂志，2009，28(3)：184-186，193.

[5]李晓诗，吕青，陈洁，等.他莫昔芬的药理作用机制及其对卵巢功能的影响[J].中国普外基础与临床杂志，2015，22(11)：1397-1404.

[6]刘朋，王芙荣，纪立伟，等.212例他莫昔芬不良反应回顾性分析[J].中国药物应用与监测，2011，8(6)：366-368.

[7]蔡秀江，黄美艳，丁安伟，等.二至丸考源及药理作用研究进展[J].中国实验方剂学杂志，2011，17(23)：272-275.

[8]王通.桂枝汤加味治疗更年期妇女汗出56例临床体会[J].中国民族民间医药，2016，25(6)：166-166.

[9]刘雁峰，刘曼，朱旻晓.更年期综合征情志症状与5-羟色胺的相关性分析[J].北京中医药大学学报，2012，35 (9)：630-633.

（责任编辑：刘淑婷）

R737.9

A

0256-7415（2016）12-0140-03

10.13457/j.cnki.jncm.2016.12.059

2016-08-01

浙江省中医药科技计划项目 (2014ZB098)

杨慧芬（1973-），女，医学硕士，主治医师，研究方向：中西医结合乳腺病。