药品生产企业在实施GMP过程中的问题及建议

高环，董海燕

华北制药华胜有限公司，河北石家庄052160



药品生产企业在实施GMP过程中的问题及建议

高环，董海燕

华北制药华胜有限公司，河北石家庄052160

药品生产企业的质量管理体系是保障药品质量的基础，对于防止用药事故、避免药品危害人们的身心健康有着重要作用。该文首先分析了药品生产企业在药品生产和质量管理过程中存在的问题，并针对这些问题提出了可行性的意见与建议，最后论述了2010版GMP在药品生产企业质量管理体系的实施，以期能对今后的药品生产企业的质量管理工作提供一定的指导。

药品生产企业；质量管理；GMP

近些年来，药害事故频发，给人们造成了生理和心理上的严重创伤，使得人们对于药品生产企业质量管理问题产生了诸多忧虑。药品作为人类日常生活中的特殊类必需品，其质量管理工作万万不能马虎大意，否则与草菅人命无异。药品生产企业的质量管理是药品生产过程中必不可少的重要环节，质量管理工作的主要目的是保障日常药品生产在全过程的质量，即安全性、有效性、均一性和稳定性。

1　我国药品生产质量管理过程中存在的问题

根据国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心2015年检查报告［1］，我国2015年共开展药品GMP认证检查224次，GMP跟踪检查181次，飞行检查59次。2015年度药品GMP认证检查任务较2013、2014年数量有所降低，但整改复核检查17家，占7.7%，发出告诫信的企业68家，占30.7%，相比2013年度整改复核检查占3.2%，发出告诫信的企业占17.8%，2014年度整改复核检查占4.4%，发出告诫信的企业占30.3%，比例明显上升。2015年飞行检查现场检查通过的19家，不通过的39家，1家待处理。对其中37家采取了处理措施，其中22家被收回GMP证书，6家被吊销药品生产许可证，3家立案查处。2016年国家进一步加大对药企的检查力度，特别是跟踪检查和飞行检查。据不完全统计，截至6月底，被收回GMP证书的企业已超过20余家。由此显示了国家彻底整顿药企，规范药品生产市场，保证大众用药安全性的决心。

通过分析和总结2015年和2016年检查过程中出现的缺陷项，出现频次较高的缺陷主要集中在以下方面。

1.1药品实际生产工艺与注册工艺不符

由于成本问题，工艺的不稳定性和厂房设备改造等原因，药品实际生产工艺与注册工艺不符，这一现象普遍存在于国内大多数药品生产企业，几乎是行业内“公开的秘密”。这严重违背了药品生产质量管理的初衷，其实是药品工艺的完全失控，使得所谓的质量管理体系形同虚设。药监部门现在已经意识到问题的严重性，并加大这方面的审查力度，大力整治，以规范药品生产工艺的管理。

1.2数据可靠性问题

2016年6月22日，上海新国际博览中心“第十六届世界制药原料中国展（CPhIChina）”同期举办的CPh I国际药政答疑会上，将“数据完整性”正式更名为“数据可靠性”。数据可靠性问题包括删除数据，重复测试至合格，数据和记录缺失，试验性检测，修改数据，缺少审计追踪功能，登陆权限不受控等。在纸质记录时期，因为造假成本和技术难度相对较低，在有限的检查时间内难以发现问题。随着技术手段的更新，电子记录踏入历史舞台，药监部门更容易发现隐藏在数据后面的造假行为，并且也有意加强这方面的监管，所以一下子将数据可靠性问题推到风口浪尖上，成为热门话题。

1.3生产记录管理不规范

这方面的典型缺陷包括伪造生产记录，记录设计缺陷（记录不完整，缺少必要的项目），记录填写不规范，记录的受控管理混乱等。生产记录应当具有真实性、系统性和规范性。只有这样才能让企业及监管部门猎取到可追溯、准确、即时和真实的管理信息，进而更好地编辑、监控、整理和保存生产管理过程中产生的数据。否则，记录就失去了其应有的意义。

1.4物料管理

物料管理的缺陷主要包括供应商管理不严格，原料的溯源不能得到保证，起始物料把关不严，物料检验不规范，不能保证物料符合预定用途，物料仓储管理混乱和使用混乱等。物料是保证药品质量的五要素（人、机、料、法、环）之一，我国尚未对药用辅料的生产单位强制执行GMP，而是采取认可制和药品生产企业负责制，由此导致药用辅料的准入门槛很低。这就要求药品生产企业在采购物料时严格审查供应商资格，以从源头上来保证药品的质量。企业物料仓储管理的自动化实施步伐缓慢，国内大部分药企仍在延用人工管理，并且对物料储存管理不够重视，很少引进高素质人才，这会导致物料在储存环节的差错率提高［2］。

1.5确认与验证

确认与验证的缺陷多集中在多品种共线清洁验证，验证内容不全面及未根据风险评估确认验证范围，验证工作管理不完善等方面。确认与验证是贯穿于产品生命周期全过程和全部细节的工作之一，目前国内验证水平整体比欧美国家差距较大，国家食品药品监督管理总局发布了2015年12月1日实施的2010版GMP《确认与验证》附录［3］，我国药企必须更新观念，紧跟发展的步伐。

2　加强药品质量管理的主要措施

药品问题的集中爆发使得人们更加期待“两打两建”式的药品管理和监管行动，加强生产现场质量监控，创造良好的药品生产供应氛围，但更为重要的是要在药品生产企业内部建立起完备的质量管理体系。笔者认为应当从以下几个方面入手。

2.1树立全员质量管理观念

全面质量管理其中一个特点便是全员参与。对于一个企业来说，要做好质量管理工作，这不只是质量管理部门的责任，更不是某个人的责任，而是全体员工共同的责任。GMP中也明确指出不同层次的人员及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任［4］。可惜的是，在我国大部分药企当中，还远远达不到全员参与质量管理的程度。企业应当在加强全体员工的质量意识上面多下功夫，定期对员工进行全面的质量管理思想教育，端正其对质量工作的态度，培养员工的主人翁精神，使其形成自我管理、自我约束的新风气。

2.2完善质量受权人制度

借鉴欧盟和世界卫生组织成功的经验，2009年，国家食品药品监督管理局发布了“关于推动药品生产企业实施质量受权人制度的通知”［4］，决定在药企中推行质量受权人制度。随后2010年10月发布，2011年3月1日正式实施的新版GMP中也增加了关于质量受权人的相关规定。自质量受权人制度开始实施以来，社会各界对其给予了高度的评价。全国各省市均开展了关于质量受权人的培训班，研讨会及继续教育，质量受权人的专业知识也有了很大的提高，但是应当注意到发展过程中仍存在着制度体系不完善、职能定位尴尬、法律责任不明确、行政约束力不足等诸多问题。通过与欧盟药品质量受权人制度进行横向比较，笔者认为我国质量受权人制度以下3个方面还需进一步完善。

（1）加强立法，使质量受权人明确其职能定位和责任。

（2）通过建立制度的机构框架来实现质量受权人职业化正规化发展。可以考虑职业资格准入制度，积极引导质量受权人向职业人进行转变。

（3）政府需要加强行政干预力度，以合适的方式引导企业积极建立以质量受权人为核心的管理队伍，并尝试将该种制度与现有的其他制度融合并用。

2.3充分发挥质量管理体系中的作用

GMP中规定企业应当设立独立的质量管理部门。质量管理部门可独立行使权利，不受企业负责人和其他人的干预［5］。在有关产品质量的重大活动决策中，如供应商的选择，物料的放行，产品的放行，变更的实施以及风险评估的实施等，质量管理部门应当拥有一票否决权。在有可能影响产品质量的因素面前，任何人情因素，经济因素，统统让位于产品质量。质量管理部门在企业运行过程中不能只走过场，流于形式，而应该发挥切实的作用。

2.4切实加强对药品各生产环节的控制

切实提高药品生产监管水平。监管水平包括两方面［6］：一是药品监管部门的监管；二是企业自身的管理。药品监管者是否能在有限的监管时间内抓住关键问题并有效地进行处理，是对其政策水平、专业知识、业务能力的三重挑战。药品GMP检查员应加强以上三方面的素质。企业自身管理人员的水平也应该要再上一个台阶。应该给员工提供培训的机会，针对不同岗位的人员进行专业性的培训，以不断提高企业的管理水平。

在提高企业整体管理水平的基础上，可采取一些措施来加强生产控制，如编制完善的过程质量控制体系，确保“所有活动按照规定程序办，所有操作都有记录”，从“人治”转变为“法治”；加强中间产品的质量控制，中间体的质量经现场质量监督员确认后才可流入下一工序；规范产品的放行程序，严格按照GMP的规定，只有在审核所有的相关记录（包括偏差、OOS和其他异常情况）都经过审核后，才可由质量（转）受权人签字放行；完善质量奖惩制度，把提高产品质量变成员工的自觉行动，提高员工积极性。

3　GMP在药品生产企业的实施

2002年制药领域首次提出了风险管理控制的概念，欧盟在ICH Q9发布后在其GMP中加入了有关风险管理的内容。我国在制定GMP实施计划之前，对美国药品生产管理体系进行了考察及借鉴，也详细分析了我国当前阶段的药品生产企业的质量管理体系发展状况，对于如何进行有效质量风险管理以及如何提高药品生产管理的效能进行了研究，提出了加强风险管理意识、构建反映灵敏的信息反馈机制，以及加强全过程监督的工作目标。

就GMP当前发展状况和发展历程而言，药品GMP具有时效性，是一种不断提高、螺旋式上升的标准。2010版GMP旨在提升和完善药品生产企业的质量管理水平，逐步实现经验管理向科学管理的转型。2010版GMP中强调了产品质量风险控制的重要作用。质量风险管理是指贯穿产品生命周期的药品质量风险的评估、控制、通报和回顾的系统化过程。药品生产企业在GMP实施过程中，通过运用质量风险管理的方法，分析生产环节工艺、偏差，识别生产过程中高风险环节及影响药品质量的关键工艺，可以有效保证药品质量。总体来说，2010版GMP从管理理念上有变化，管理的要求上有提高，技术标准上的硬性要求有一些明显的改变，这些就保证了我们的药品更安全更有效。

4　结语

质量是产品的心脏，这一点对于药品生产企业来说尤为如此，只有质量有效的药品才能发挥应有的药效，早日解救患者的痛苦。随着社会经济的不断发展，医药行业的竞争力越来越大，企业要想获得更大的发展，就必须要强化对药品质量的管理和监督，从根本上把好质量关。若想保证药品质量，就必须首先从药物源头即药品生产企业入手，建立起系统全面的、与时俱进的、科学的药品生产质量管理体系，设立相关的质量控制结构，加强对药品生产人员的管理和培训，保障药品生产从采购到生产，从生产到销售的每一过程都有明确的记录，按照药品生产流程规范和国家的法律法规办事，以保障社会的用药安全作为药品生产的核心理念，杜绝药毒事件的再次出现。

［1］国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心.2015年度检查报告［Z］.

［2］甘晓玲，孙利华.我国制药企业物料质量管理存在的问题及对策［J］.中国中医药咨讯，2010，2（8）：159-160.

［3］国家食品药品监督管理总局.关于发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》计算机化系统和确认与验证两个附录的公告（2015年第54号）［Z］.

［4］国家食品药品监督管理总局.关于推动药品生产企业实施质量受权人制度的通知［Z］.国食药监安［2009］121号.

［5］药品生产质量管理规范（2010年修订）［Z］.卫生部令第79号.

［6］曾初秋，李衡.浅析药品生产企业实施新版药品GMP存在的主要问题［J］.中国药事，2014，28（1）：74-76.

Problem s and Suggestions in the GMP Im plementation Process of Pharm a-ceutical Production Enterprise

GAO Huan，Dong Hai-yan
North China Pharmaceutical Huasheng Co.Ltd，Shijiazhuang，Hebei Province，052160 China

The quality management system of pharmaceutical production enterprises is the basis of ensuring the quality of drugs and it is of great significance to prevent drug accidents and to avoid the hidden dangers caused by drug quality.In this paper，firstly the problems observed in the process of drug production and quality management are analyzed.Some feasible suggestions and recommendations are also provided.Then the implementation of GMP（2010 version）in the pharmaceutical production enterprise is discussed with a view to provide a certain guidance for the qualitymanagement of pharmaceutical production enterprises in the future.

Pharmaceutical production enterprise；Qualitymanagement；GMP

R95

A

1672-5654（2016）08（a）-0181-03

10.16659/j.cnki.1672-5654.2016.22.181

2016-05-07）

高环（1984.9-），女，河北石家庄人，硕士，工程师，主要从事药品质量管理和药品国际注册。