高分子耗材可沥滤物的安全性评价

【作 者】杨晓冬

国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心，北京市，100044

高分子耗材可沥滤物的安全性评价

【作 者】杨晓冬

国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心，北京市，100044

结合高分子材料特性及与人体接触的特点，从风险控制的角度，探讨高分子耗材中可沥滤物安全性评价的必要性、总体评价策略、具体研究思路及方法，供国内该类器械的研发及上市前评价者参考。

高分子耗材；可沥滤物；安全性评价

0 引言

高分子耗材类医疗器械是指由医用高分子材料制成的医疗器械，主要作为耗材使用，如：聚氯乙烯制成的输液器、输血器，硅橡胶制成的医用导管（导尿管、引流管），聚氨酯制成的中心静脉导管、胃肠营养管，聚四氟乙烯制成的人造血管，聚砜纤维制成的透析器等。医用高分子耗材类医疗器械使用量大，涉及面广，与人体疾病康复息息相关。

高分子耗材类医疗器械在临床使用过程中多会与人体发生直接或间接的接触，依据接触性质可分为表面器械、外部接入器械、植入器械，依据与人体的累积接触时间又可分为：短期接触，接触时间≤24小时；长期接触：接触时间＞24小时，＜30 d；持久接触：接触时间＞30 d。在医疗器械与人体的接触过程中，医疗器械能从其材料中释放的可沥滤物（如：残留催化剂、加工助剂、残留单体、填充剂、抗氧化剂、增塑剂等）在体内可能会产生不良作用。

在确定医疗器械是否适用于其特定使用目的的过程中，要权衡所有确认出的风险与患者使用器械得到的临床受益。接触医疗器械中的可沥滤物便是这些所需考虑的风险之一。风险控制是可沥滤物安全性评价主要目的。可沥滤物的安全性评价对产品的研发、上市前安全性评价具有重要意义。

目前已有相关的国家标准给出了可沥滤物的定义，如GB/T 16886.17《医疗器械生物学评价 第17部分：可沥滤物允许限量的建立》中给出的可沥滤物（leachable substance）的定义为：可沥滤物是指医疗器械与水或使用中的有关液体作用时，从该医疗器械释放出的化学物质，例如：添加物、灭菌剂残留物、工艺残留物、降解产物、溶剂、增塑剂、润滑剂、催化剂、稳定剂、抗氧化剂、着色剂、充填物和单体等其他物质。

1 可沥滤物安全性评价总体策略

高分子耗材中的物质种类繁多，同时该类器械在临床实际使用中面临着接触条件的多样性，在这种情况下很难提供一份适合于所有情况的完全的、有效的进行评估的综合指导原则。但是，对于可沥滤物的安全性评估还是要有一些一致的、高度概括的分析策略需要遵循。总体来讲，接触有害的可沥滤物所产生的风险，应通过鉴别可沥滤物、对有关风险进行定量和限定接触量在容许水平内加以管理。通常分为以下几个步骤：

1.1 明确产品中材料组分和生产过程

研究时研究者需具体明确产品材料和产品材料的组成，同时需要具体详细了解生产过程的细节，包括产品在生产过程中可能接触的所有化学污染物。

1.2 证明材料符合相关质控标准

对产品材料要根据合适的质控标准要求进行测试，并应证明符合产品质控要求。

1.3 对可沥滤物进行确认

研究者应提供全面的、完整的产品材料有可能被提取的物质清单。

1.4 浸提研究

研究者应提供在使用条件下，医疗器械成品中可能浸出的可沥滤物以及这些物质的累积量。这类研究应选用医疗器械在真实使用条件下进行。若选择了其它浸提条件，研究者有义务为选择的浸提研究的条件提供合适的理由。

1.5 毒理学评估

研究者应在全面考虑医疗器械的使用状况后，对浸提研究中证实存在于医疗器械中的可沥滤物的种类和总量进行毒理学影响分析。

2 可沥滤物的鉴定

高分子材料是化学成分的混合物，一些成分结合到聚合物的骨架上或材料的基质中，一些成分处于游离状态可以迁移到周围的环境中。从聚合物材料中迁移萃取的化学物质有稳定剂、滑润剂、抗氧化剂、单体、增塑剂和污染物。

可沥滤物鉴定时的因素既应考虑对原材料的化学表征，也应考虑包括成品生产过程中加工工艺、生产环境、降解及降解产物等因素。原则是应该在了解原材料化学表征信息的基础上结合考虑成品加工工艺过程、生产环境、降解等因素。

2.1 组分鉴别

研究者应了解器械所用每种材料的添加剂和加工残留物，应根据器械的侵入程度、临床接触时间以及材料性质明确所应了解的材料的定性数据的水平。定性数据应包括每种材料的批号、供应商和材料标准等细节。使用已有国际标准规范的材料时，应注意材料是否符合预期使用的目的。

医疗器械制造商最好从原材料供应商处获取定性与定量的组分信息，任何加工过程中的添加剂的定性信息宜从制造环节中的有关人员处索取。

对材料的组分进行鉴定可分为以下两种情形：

2.1.1 用已有材料信息进行组分鉴定

最省力省时的收集信息的方法是要求材料供应商提供材料应用情况的信息。需要了解材料的定性信息（分析检验证书），了解材料组成中含有哪些原材料、添加剂、助剂，另需了解这些材料组分的含量有多少。此外，还需详细了解产品的生产工艺流程，对工艺过程进行完整的描述，特别注意热反应、氧化还原反应和后聚合反应，要关注是否有材料添加引起化学变化的资料信息。

2.1.2 通过材料测试、提取物测定进行组分鉴别

若无法从材料供应商处获取原材料的化学信息，则需要对材料进行测试（组成分析）从而对可沥滤物进行考察。

有关提取物组成的材料鉴定要求进行材料提取并对提取物进行试验分析，但是在材料完整状态下对其进行全面复杂、灵敏的鉴定分析技术是不可能的。从实际操作层面来讲，材料的组成特性是确定化合物的具体组成。所以在组分鉴定中，可以破坏材料的物理完整性，但是千万不要破坏其组成化合物的结构完整性。

2.2 可沥滤物并不完全等同于材料组分

研究者可以从材料供应商处或通过测试得到材料的组分清单，但是研究者并不能根据这个组分清单列出全面、完整的可沥滤物评估清单。因为可沥滤物有可能不出现在清单中。除了生产过程中特意添加的组分，加工助剂、生产污染物、组分污染物和杂质（已知和未知）、生产过程引起的降解或组分之间的反应物都会导致可沥滤物增加。

2.3 可沥滤物的分类

可沥滤物可分为初级组分和次级组分。初级组分是指产品材料中原本存在的物质，如：材料的基本组分（聚合物基体、添加剂、稳定剂等）、杂质（存在于成分中的痕量组分）、污染物等。次级组分是指产品材料中原本不存在的物质，如在生产加工中产生的，是初级组分的衍生物。

3 可沥滤物的浸提研究

通过测定医疗器械各种可沥滤物水平，可以评价医疗器械是否符合健康风险评价。对高分子耗材的可沥滤物进行浸提时，需考虑以下因素：

3.1 选择典型产品

浸提研究时需选择典型产品进行测试，典型产品中材料与临床拟输注液体的接触面积应具有典型性，结构和功能应为最复杂的型号。

3.2 浸提条件的选择

对医疗器械可沥滤物的浸提条件不得改变可沥滤物的性质，浸提过程必须在技术上能够证明浸出物与真实上市产品在最坏环境条件下产生的浸出物一致。应结合预期用途选择代表性浸提液、浸提温度、浸提方式，浸提条件应能代表器械在临床实际使用过程中的最恶劣条件。

3.3 对可沥滤物进行表征

对可沥滤物进行表征的过程是对可沥滤物定性、定量的过程。试验方法应灵敏、可靠、具有可重复性。定量分析方法应有特异性、灵敏性和重现性，在预期的分析浓度范围内得出的数据应是线性的。

4 毒理学评估

对医疗器械进行可沥滤物浸提研究后，对浸提出的可沥滤物应首先在文献研究的基础上判断该可沥滤物是否对人体存在毒性作用。判断的主要依据是明确该可沥滤物的生物学风险及其人体可耐受摄入量。

人体可耐受摄入量（Tolerable Intake；TI）是指在规定的时间周期内，根据体质量计算的被认为不会明显危害健康的对一种物质的日平均摄入量（mg/kg.d）。

可沥滤物人体可耐受摄入量的确立分为以下几个步骤：

4.1 生物学风险

对于已浸提出的可沥滤物，应收集相关的有效数据，这些数据包括：化学和物理性质、生产过程以及使用方面的信息、药理作用、毒性动力学（吸收、分布、代谢、排泄）、毒理学作用、对人类的作用，应用史等等，获得数据时应该考虑可沥滤物的全部毒性知识。通过以上信息来确认可沥滤物可能有哪些危害，造成这些危害的临界值是多少，如LOAEL值、NOAEL值。

当对于特定的接触途径（如：静脉途径）或特定的接触时间（如：持久接触）没有收集到有效的毒理学数据时，建议研究者进行可沥滤物在特定接触途径下的毒理学研究，以获得特定接触途径和特定接触时间下的毒理学数据。

4.2 建立可耐受摄入量（TI 值）

对所申报器械中的可沥滤物建立TI值时，应按该器械预期使用时与人体的接触途径计算TI值，如静脉途径、胃肠道途径等。器械与人体存在不同的接触时间、不同的接触途径时，器械中的可沥滤物相应都有不同的TI值。计算TI值时的接触时间指的是累积接触时间，分为短期接触、长期接触和持久接触。

用于计算TI值的毒理学数据应该是高质量的并与临床预期使用高度相关。在医疗器械与人体仅有一个可能接触途径的情况下，虽然可以考虑从其他途径的数据，但与该途径相关的数据是最合适的。

对于每一种预期接触途径和累积接触时间，TI 值应根据已确定的NOAEL、LOAEL值进行计算。毒理学数据的收集可以为建立无可观察到不良反应水平（NOAEL）提供必需的信息。不同的可沥滤物发挥毒性作用的靶器官都各不相同，所以确认NOAEL值时应关注的重要不良作用也不相同。需要严格的评价确认可沥滤物的重要不良作用以及建立这些作用时的NOAEL值所依据的数据。

计算TI值时应考虑确认的损害的严重程度和风险分析中所固有的不确定性。TI值的计算公式为：TI=NOAEL、LOAEL等/MF，单位是：mg/(kg.d)。其中NOAEL、LOAEL等是在毒理学研究中确定的可沥滤物对机体带来的生物学风险。修正因子MF是计算TI值的基础，是不确定因子UF1、UF2和UF3的乘积，计算公式为：MF=UF1×UF2×UF3。

不确定因子是指利用人类或替代物种获得的试验结果数据来评估可沥滤物对人类潜在影响的固有不确定度的因子。不确定因子1（UF1）：表示人体间的个体差异的不确定性，取值范围为介于1～10之间。不确定因子2（UF2）：表示从替代物种的数据进行推断计算而不是依赖于人类的数据，取值范围介于1～10之间。不确定因子3（UF3）：表示实验数据的定性和相关性的不确定性，取值范围介于1～100之间。如果不确定性较小，则以上的不确定因子取值接近于1，如果不确定性较大，则取值接近于取值范围的较大值，如10或100。例如，UF3的取值，如数据质量和相关性好，则可取值为1，如果得到的相关数据的数量和质量较差，选择的因子应接近或等于100。

5 医疗器械中可沥滤物的安全性评价

医疗器械在临床使用过程中，可沥滤物可能会从医疗器械中释放并进入人体。一旦建立了一种可沥滤物的TI值，接下来需要考虑具体医疗器械的使用方式和人体在使用该器械时接触来源于其他含有同种可沥滤物的医疗器械的可能性，从而针对具体医疗器械建立特定可沥滤物的人体可耐受暴露量（Tolerable Exposure，TE）。

可耐受暴露量（TE）是可耐受摄入量(TI)与人体体质量(m)和医疗器械应用因子(UTF)的乘积，计算公式为TE=TI×m×UTF。如果该医疗器械器械预期仅用于成人，体质量可以选择70 kg作为默认计算值，如果该器械预期还用于其它人群，如婴幼儿、妇女、儿童，则需选用相应人群的标准体质量值进行计算。对医疗器械应用因子(UTF)进行计算时，需要考虑多器械接触因子（CEF）和比例接触因子（PEF），UTF= CEF×PEF。多器械接触因子CEF用来对来自于多个同时使用的器械中同一种特定可沥滤物的接触程度进行评估，取值范围介于0.2～1.0之间，默认值为0.2。如果预期在一个医疗过程中使用的含同种可沥滤物的器械少于5种，则CEF的取值可以为1。比例接触因子PEF用来对器械的实际使用时间占接触类别（短期接触、长期接触、持久接触）的比例程度进行评估，PEF的缺省值为1，表示该产品在接触类别的时间里始终与人体接触。但在实际临床使用时，器械很少会在接触类别的所有时间里都一直与人体接触，所以在计算具体医疗器械中特定可沥滤物的人体可耐受暴露量时，PEF的值可以合理取小于1的值。

通过对高分子耗材中的可沥滤物模拟临床使用条件进行浸提研究，研究者可以预估该医疗器械在临床使用时特定可沥滤物的可能浸出量。将医疗器械中特定可沥滤物的浸出量与医疗器械中该可沥滤物的人体可耐受暴露量进行比较，可初步完成对医疗器械中特定可沥滤物的安全性评价。

[1] Dennis Jenke. Compatibility of pharmaceutical products and contact materials: safety considerations associated with extractables and leachables [M].USA:John Wiley & Sons,Inc. 2009.

[2] ISO. ISO 10993-1:2009, Biological evaluation of medical devices—Part 1: evaluation and testing within a risk management process[S].

[3] ISO. ISO 10993-17:2002 Biological evaluation of medical devices - Part 17: establishment of allowable limits for leachable substances[S].

[4] ISO. ISO 10993-18:2005 Biological evaluation of medical devices-Part 18: chemical characterization of materials[S].

Safety Evaluation of the Leachable Substances of High Polymer Material Products

【 Writer 】YANG Xiaodong
Center for Medical Device Evaluation, SFDA, Beijing, 100044

Combined with the characteristics of polymer material properties and contact with the human body, this paper investigates safety evaluation necessary, general evaluation strategies, specific research ideas and methods of leachable substances in polymer material products in order to provide reference for the researcher and reviewer of this kind of products from the point of risk control.

high polymer products, leachable substances, safety evaluation

R318.08

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2016.06.011

1671-7104(2016)06-0434-04

2016-05-10

杨晓冬，E-mail:yangxd@cmde.org.cn